非アルコール性脂肪肝疾患におけるフルクトースの代謝、エネルギー恒常性および磁気共鳴バイオマーカーへの影響

肥満と同様に、NAFLD と NASH は、栄養と、飽和脂肪と精製糖が豊富な「西洋式食事」と密接に関連しています。 脂肪消費量は比較的安定していますが、フルクトース消費量の著しい増加 (過去 30 年間だけでも 2 倍以上) は、NAFLD およびメタボリック シンドロームにおけるフルクトースの役割を裏付けています。 フルクトース関連の肝障害のメカニズムはまだ十分に定義されていませんが、フルクトース関連の肝臓のアデノシン三リン酸 (ATP) の枯渇が肝障害に寄与している可能性があります。 動物での観察は、フルクトースがエネルギー摂取量とは無関係にメタボリック シンドロームと NAFLD を誘発することを示唆しています。 フルクトース代謝 (グルコースとは対照的に) の重要な違いの 1 つは、ATP の枯渇と、ATP ストアを補充するためのアデノシン一リン酸 (AMP) キナーゼの必要性に関連しています。 グルコースとは対照的に、最初のフルクトース代謝には、基質 ATP を使用したフルクトキナーゼ (ケトヘキソキナーゼ、KHK) によるフルクトースのフルクトース-1-リン酸へのリン酸化が含まれます。 グルコキナーゼとは異なり、KHK によるフルクトースのリン酸化はフルクトースに特異的であり、律速ではありません。 ATP 貯蔵の補充には、AMP キナーゼを介した AMP の ATP へのリン酸化が必要です (これはインスリン抵抗性 (NAFLD 患者で一般的) で阻害されるか、キサンチン脱水素酵素を介した尿酸への変換により高尿酸血症を引き起こします)。 肝臓でフルクトースをフルクトース-1-リン酸にリン酸化する際のKHKの高い活性は、習慣的なフルクトース消費で肝臓のATP枯渇を引き起こす可能性があります。

発表された動物およびヒトの研究は、フルクトースが NAFLD および NAFLD 関連の肝疾患の進行の危険因子であるという私たちの仮説を支持しています。 動物モデルでは、フルクトースを多く含む食事は、体重増加、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高血圧などのメタボリック シンドロームの特徴を誘発します。 同様の効果は、グルコースなどの他の単糖の投与では観察されません。 ヒトへのフルクトース (またはスクロース) の投与は、NAFLD 患者に非常に典型的なメタボリック シンドロームの特徴も引き起こします。 フルクトースは脂質生成性があり、トリグリセリド合成を刺激し、脂肪肝を引き起こします。 動物で以前に報告されたように、私たちのグループは、フルクトース消費量の増加 (フルクトース含有飲料のみとして評価) がメタボリック シンドロームおよび生検で証明された NAFLD の危険因子であり、NAFLD 患者は年齢、性別よりも 3 ～ 4 倍多くのフルクトースを消費することを報告しました。 、および質量指数（BMI）は、肝疾患のないコントロールと一致しました。

フルクトース消費の増加が NAFLD の危険因子であることに加えて、フルクトースは NAFLD 疾患の進行に関与しています。 総エネルギーの 25% をスクロース (50% のフルクトースを含む) とする食事を与えると、18 日以内に肝臓のアミノトランスフェラーゼ レベルが上昇しました。 ほぼ 25 年前に実施されたこの研究は、現在のアメリカ人の砂糖摂取量がこれと同じ範囲にあるため、いっそう憂慮すべきものです。 生検で証明された NAFLD 患者 427 人を対象とした我々の研究では、フルクトース含有飲料の消費量の増加は、年齢の低下 (P < 0.0001)、男性の性別 (P < 0.0001)、高トリグリセリド血症 (P < 0.04)、低高密度リポタンパク質と一変量で関連していました。 (HDL) コレステロール (< 0.0001)、血清グルコースの減少 (P < 0.001)、カロリー摂取量の増加 (P < 0.0001)、および高尿酸血症 (P < 0.0001)。 年齢、性別、BMI、および総カロリー摂取量を調整した後、毎日のフルクトース消費量は、脂肪症の程度が低く、線維化の段階が高いことに関連していました (それぞれ P < 0.05)。 トリグリセリド合成にはATPが必要であるため、肝脂肪症の低下はATPの利用可能性の低下を反映している可能性があると仮定しています. さらに、高齢者 (48 歳以上) では、フルクトースの毎日の摂取は、肝臓の炎症の増加 (P < 0.05) および肝細胞のバルーニング (P < 0.05) と関連していました。 ただし、フルクトースが肝障害を引き起こすメカニズムは不明のままです。

ATP 枯渇が NAFLD 患者の肝障害の根底にあるという仮説を支持して、私たちのグループは、生検で証明された NAFLD 患者が、対応する対照と比較して KHK の肝 mRNA (メッセンジャーリボ核酸) 発現が増加していることを実証しました。 実際、人間のパイロット研究では、静脈内 (IV) フルクトース投与は、 31 P 磁気共鳴分光法 (MRS) によって評価できる肝 ATP 枯渇と関連しています。 肝臓の ATP 貯蔵量の減少は、やせた人よりも太りすぎや肥満の人に多く見られます。 さらに、NAFLD 患者では、フルクトースによる ATP 枯渇からの回復が遅れていることがわかりました (n=8)。 ただし、この既存の作業の制限は、サンプルサイズが小さく、BMI、NAFLD、エネルギー恒常性、および肝損傷の組織学的特徴の間の因果関係を評価できないことです。 肝細胞では、ATP の枯渇は、脂肪肝細胞の増殖性を低下させることにより、慢性肝障害を永続させる可能性があります。 肝 ATP の枯渇はまた、肝前駆細胞集団の拡大を促進し、タンパク質合成の停止を引き起こし、炎症性および酸化促進性の変化を誘発し、小胞体ストレスを増加させ、ストレス関連キナーゼの活性化を促進し、ミトコンドリア機能不全を誘発し、アポトーシス活性を増加させます。 この裏付けデータは、フルクトースがNAFLD、NASH、および進行性線維症に関連している可能性があることを示唆しています. さらに、Loguercio らによる研究。 IVフルクトース注入後の基礎レベルを超える尿酸レベルの増加は、健康なコントロール（1.2 mg / dl）よりも肝硬変（3 mg / dl）およびNASH（1.9 mg / dl）の患者で有意に高かった（p <0.01）ことを実証しました。 . この効果は、ADP (アデノシン二リン酸) から ATP (アデノシン三リン酸) を再合成する能力を補充できるフルクトース 1,6-二リン酸によって完全に逆転しました。 したがって、IVフルクトースチャレンジは、健康な被験者を慢性肝炎、肝硬変から効果的に区別することができます.

NAFLD には、組織学的疾患活動性を等級付けおよび段階化するための正確で堅牢な非侵襲的バイオマーカーがありません。 これは、NAFLD の病因と進行に対するこの重要な環境リスク要因 (増加/常習的なフルクトース消費) の影響を理解する上での重大な障壁です。 現在、信頼できる評価 NAFLD には、肝生検と組織学の解釈が必要です。 血清アミノトランスフェラーゼ値と従来の画像診断法では、肝臓脂肪を検出できますが、NAFLD の分類や病期分類はできません。 さらに、バイオマーカーの現在の開発は本質的に横断的であり、NAFLD 患者の肝障害の根底にある動的な変化を特徴付けるものではありません。 In vivo 31P MRS は、ホスホモノエステル (PME)、ATP、無機リン酸塩 (Pi) など、肝臓実質内の個々のリン含有代謝産物の動的変化の評価を可能にします。 静脈内フルクトース負荷はリン代謝物を変化させ、31P MRS による肝機能の評価を可能にします。 他の研究者は、フルクトース負荷が、アルコール関連肝疾患を持つヒトの肝代謝の代謝段階の変化を調査するためのツールとして効果的に使用できることを実証しました. さらに、IVフルクトース負荷は、健常対照者よりも肝硬変患者において有意に高いATP分解および尿酸産生を引き起こします。 フルクトース、尿酸の増加、および肝臓の ATP 枯渇の間の関連性は、以前に説明されています。 尿酸値の上昇は NAFLD の独立した危険因子であり、我々の仮説に沿って、高尿酸血症は NAFLD 患者の肝エネルギー恒常性障害の代理マーカーである可能性があります。 フルクトース関連の肝臓 ATP 枯渇、NAFLD、NASH、および関連する高尿酸血症の提案されたメカニズムは、図 1 に示されていますが、これは斬新で、革新的で、科学的に厳密であり、重要な公衆衛生上の懸念である NAFLD の蔓延に対するフルクトースの影響に対処しています。