Vliv fruktózy na metabolismus, energetickou homeostázu a biomarkery magnetické rezonance u nealkoholického ztučnění jater

Stejně jako obezita jsou NAFLD a NASH úzce spojeny s výživou a „západní stravou“, která je bohatá na nasycené tuky a rafinované cukry. Ačkoli spotřeba tuků zůstala relativně stabilní, výrazný nárůst spotřeby fruktózy ve stravě (jen za posledních 30 let se více než zdvojnásobil) podporuje roli fruktózy v NAFLD a metabolickém syndromu. Ačkoli mechanismus (mechanismy) poškození jater souvisejícího s fruktózou není dosud dobře definován, deplece jaterního adenosintrifosfátu (ATP) související s fruktózou může přispět k poškození jater. Pozorování na zvířatech naznačují, že fruktóza indukuje metabolický syndrom a NAFLD nezávisle na příjmu energie. Jeden klíčový rozdíl v metabolismu fruktózy (na rozdíl od glukózy) se týká vyčerpání ATP a nutnosti adenosin monofosfát (AMP) kinázy k doplnění zásob ATP. Na rozdíl od glukózy počáteční metabolismus fruktózy zahrnuje fosforylaci fruktózy na fruktóza-1-fosfát pomocí fruktokinázy (ketohexokinázy, KHK) pomocí substrátu ATP. Na rozdíl od glukokinázy je fosforylace fruktózy pomocí KHK specifická pro fruktózu a není omezena rychlostí. Doplnění zásob ATP vyžaduje fosforylaci AMP zpět na ATP prostřednictvím AMP kinázy (která je inhibována inzulinovou rezistencí (běžná u pacientů s NAFLD) nebo konverzí na kyselinu močovou prostřednictvím xanthindehydrogenázy vedoucí k hyperurikémii. Vysoká aktivita KHK při fosforylaci fruktózy na fruktóza-1-fosfát v játrech by mohla vést k depleci ATP v játrech při obvyklé konzumaci fruktózy.

Publikované studie na zvířatech a lidech podporují naši hypotézu, že fruktóza je rizikovým faktorem pro NAFLD a progresi onemocnění jater související s NAFLD. Na zvířecích modelech diety s vysokým obsahem fruktózy indukují rysy metabolického syndromu včetně přírůstku hmotnosti, inzulínové rezistence, hypertriglyceridémie a hypertenze. Podobné účinky nejsou pozorovány při podávání jiných jednoduchých cukrů, jako je glukóza. Podávání fruktózy (nebo sacharózy) lidem také způsobuje rysy metabolického syndromu, které jsou zcela typické pro pacienty s NAFLD. Fruktóza je lipogenní, stimuluje syntézu triglyceridů a způsobuje steatózu jater. Jak bylo dříve uvedeno u zvířat, naše skupina uvedla, že zvýšená spotřeba fruktózy (posuzováno pouze jako nápoje obsahující fruktózu) je rizikovým faktorem metabolického syndromu a biopsií prokázané NAFLD a že pacienti s NAFLD konzumují 3-4krát více fruktózy než věk, pohlaví a hmotnostní index (BMI) odpovídal kontrolám bez onemocnění jater.

Kromě zvýšené spotřeby fruktózy, která je rizikovým faktorem pro NAFLD, se fruktóza podílí na progresi onemocnění NAFLD. Podání stravy s 25 % celkové energie ve formě sacharózy (která obsahuje 50 % fruktózy) vedlo ke zvýšení hladin jaterních aminotransferáz během 18 dnů. Tato studie, provedená téměř před 25 lety, je o to alarmující, že současný příjem cukru Američany je ve stejném rozmezí. V naší studii 427 pacientů s biopsií prokázanou NAFLD byla zvýšená konzumace nápojů obsahujících fruktózu jednoznačně spojena se sníženým věkem (P < 0,0001), mužským pohlavím (P < 0,0001), hypertriglyceridemií (P < 0,04), lipoproteinem s nízkou hustotou (HDL) cholesterol (<0,0001), snížená hladina glukózy v séru (P < 0,001), zvýšený příjem kalorií (P < 0,0001) a hyperurikémie (P < 0,0001). Po kontrole věku, pohlaví, BMI a celkového příjmu kalorií byla denní spotřeba fruktózy spojena s nižším stupněm steatózy a vyšším stádiem fibrózy (P < 0,05 pro každého). Vzhledem k tomu, že syntéza triglyceridů vyžaduje ATP, předpokládáme, že nižší steatóza jater může odrážet sníženou dostupnost ATP. Navíc u starších dospělých (věk ≥ 48 let) byla denní spotřeba fruktózy spojena se zvýšeným zánětem jater (P < 0,05) a nadýmáním hepatocytů (P < 0,05). Mechanismus (mechanismy), kterým fruktóza způsobuje poškození jater, však zůstává neznámý.

Na podporu naší hypotézy, že deplece ATP je základem poškození jater u pacientů s NAFLD, naše skupina prokázala, že pacienti s biopsií prokázanou NAFLD mají zvýšenou expresi KHK v jaterní mRNA (messenger ribonukleové kyseliny) ve srovnání s odpovídajícími kontrolami. V pilotních studiích na lidech je skutečně intravenózní (IV) podávání fruktózy spojeno s deplecí ATP v játrech, což lze hodnotit pomocí 31P magnetické rezonanční spektroskopie (MRS). Snížené zásoby ATP v játrech jsou častější u subjektů s nadváhou a obezitou než u hubených subjektů. Dále bylo zjištěno, že zotavení z deplece ATP vyvolané fruktózou je opožděné u pacientů s NAFLD (n=8). Omezením této existující práce je však malá velikost vzorku a neschopnost posoudit vztah příčiny a účinku mezi BMI, NAFLD, energetickou homeostázou a histologickými rysy poškození jater. V jaterních buňkách by deplece ATP mohla udržovat chronické poškození jater tím, že by tukové hepatocyty byly méně proliferativní. Deplece jaterního ATP také podporuje expanzi populací jaterních progenitorů, způsobuje zastavení syntézy proteinů, vyvolává zánětlivé a prooxidační změny, zvyšuje stres endoplazmatického retikula, podporuje aktivaci kináz souvisejících se stresem, vyvolává mitochondriální dysfunkci a zvyšuje apoptotickou aktivitu. Tyto podpůrné údaje naznačují, že fruktóza může být spojena s NAFLD, NASH a progresivní fibrózou. Dále studie Loguercia et al. prokázali, že zvýšené hladiny kyseliny močové nad bazální hladinu po IV infuzi fruktózy byly významně vyšší (p < 0,01) u pacientů s cirhózou (3 mg/dl) a NASH (1,9 mg/dl) než u zdravých kontrol (1,2 mg/dl) . Tento účinek byl zcela zvrácen fruktózou 1,6-difosfátem, který mohl doplnit schopnost resyntetizovat ATP (adenosintrifosfát) z ADP (adenosindifosfát). Proto by IV provokace fruktózou mohla účinně odlišit zdravé subjekty od chronické hepatitidy od cirhózy.

NAFLD postrádá přesné a robustní neinvazivní biomarkery ke klasifikaci a stádiu histologické aktivity onemocnění. To je zásadní překážkou pro pochopení vlivu tohoto důležitého environmentálního rizikového faktoru (zvýšená/obvyklá spotřeba fruktózy) na patogenezi a progresi NAFLD. V současné době vyžaduje spolehlivé posouzení NAFLD jaterní biopsii a interpretaci histologie. Hladiny aminotransferáz v séru a konvenční zobrazovací metody mohou detekovat jaterní tuk, ale nemohou klasifikovat nebo stadiovat NAFLD. Současný vývoj v oblasti biomarkerů má navíc průřezový charakter a necharakterizuje dynamické změny, které jsou základem poškození jater u pacientů s NAFLD. In vivo 31P MRS umožňuje hodnocení dynamických změn jednotlivých metabolitů obsahujících fosfor v jaterním parenchymu, jako je fosfomonoester (PME), ATP a anorganický fosfát (Pi). Intravenózní zátěž fruktózou mění metabolity fosforu a umožňuje hodnocení funkce jater pomocí 31P MRS. Jiní výzkumníci prokázali, že fruktózová zátěž by mohla být účinně použita jako nástroj ke zkoumání změn v metabolických krocích jaterního metabolismu u lidí s onemocněním jater souvisejícím s alkoholem. Dále, IV zatížení fruktózou způsobuje významně vyšší degradaci ATP a produkci kyseliny močové u pacientů s cirhózou než u zdravých kontrol. Souvislost mezi fruktózou, zvýšenou kyselinou močovou a deplecí ATP v játrech byla popsána dříve. Zvýšená kyselina močová je nezávislým rizikovým faktorem pro NAFLD a v souladu s naší hypotézou může být hyperurikémie zástupným markerem zhoršené homeostázy jaterní energie u pacientů s NAFLD. Navrhovaný mechanismus pro depleci ATP v játrech související s fruktózou, NAFLD, NASH a související hyperurikémii je znázorněn na obrázku 1 a je nový, inovativní, vědecky rigorózní a zabývá se důležitým problémem veřejného zdraví – dopadem fruktózy na rostoucí epidemii NAFLD.