Fruktoses indvirkning på stofskifte, energihomeostase og magnetisk resonansbiomarkører ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Ligesom fedme er NAFLD og NASH tæt forbundet med ernæring og den "vestlige kost", som er rig på mættet fedt og raffineret sukker. Selvom fedtforbruget er forblevet relativt stabilt, understøtter den markante stigning i kostens fructoseforbrug (mere end en fordobling i de sidste 30 år alene) fructoses rolle i NAFLD og det metaboliske syndrom. Selvom mekanismen/mekanismerne for fructose-relateret leverskade endnu ikke er veldefineret, kan fructose-relateret hepatisk adenosintrifosfat (ATP) udtømning bidrage til leverskade. Observationer hos dyr tyder på, at fructose inducerer metabolisk syndrom og NAFLD uafhængigt af energiindtag. En nøgleforskel i fructosemetabolisme (i modsætning til glucose) vedrører ATP-udtømning og nødvendigheden af ​​adenosinmonofosfat (AMP) kinase for at genopbygge ATP-lagrene. I modsætning til glucose involverer initial fructosemetabolisme phosphorylering af fructose til fructose-1-phosphat af fructokinase (ketohexokinase, KHK) ved anvendelse af substratet ATP. I modsætning til glucokinase er fosforyleringen af ​​fructose af KHK specifik for fruktose og ikke hastighedsbegrænset. Genopfyldning af ATP-lagre kræver phosphorylering af AMP tilbage til ATP via AMP-kinase (som hæmmes i insulinresistens (almindeligt hos patienter med NAFLD) eller omdannelse til urinsyre via xanthin-dehydrogenase, hvilket resulterer i hyperurikæmi. Den høje aktivitet af KHK i phosphorylering af fructose til fructose-1-phosphat i leveren, kan resultere i hepatisk ATP-depletering med sædvanligt fructoseforbrug.

Publicerede dyre- og menneskestudier understøtter vores hypotese om, at fructose er en risikofaktor for NAFLD og NAFLD-relateret leversygdomsprogression. I dyremodeller inducerer diæter med højt indhold af fructose træk ved det metaboliske syndrom, herunder vægtøgning, insulinresistens, hypertriglyceridæmi og hypertension. Lignende virkninger observeres ikke ved administration af andre simple sukkerarter såsom glucose. Fructose (eller saccharose) administration til mennesker forårsager også træk ved metabolisk syndrom, som er ret typiske for patienter med NAFLD. Fructose er lipogen, stimulerer triglyceridsyntese og forårsager hepatisk steatose. Som tidligere rapporteret hos dyr rapporterede vores gruppe, at øget fruktoseforbrug (vurderet kun som fruktoseholdige drikkevarer) er en risikofaktor for metabolisk syndrom og biopsi-bevist NAFLD, og ​​at patienter med NAFLD indtager 3-4 gange mere fruktose end alder, køn , og masseindeks (BMI) matchede kontroller uden leversygdom.

Ud over at øget fructoseforbrug er en risikofaktor for NAFLD, har fruktose været impliceret i NAFLD-sygdomsprogression. Administration af en diæt med 25 % af den samlede energi som saccharose (som indeholder 50 % fructose) resulterede i en stigning i leveraminotransferaseniveauer inden for 18 dage. Denne undersøgelse, der blev udført for næsten 25 år siden, er så meget desto mere alarmerende, som det nuværende sukkerindtag hos amerikanere er i samme område. I vores undersøgelse af 427 patienter med biopsi-bevist NAFLD var øget forbrug af fruktoseholdige drikkevarer univariat forbundet med nedsat alder (P < 0,0001), mandligt køn (P < 0,0001), hypertriglyceridæmi (P < 0,04), lipoprotein med lav tæthed (HDL) kolesterol (<0,0001), nedsat serumglukose (P < 0,001), øget kalorieindtag (P < 0,0001) og hyperurikæmi (P < 0,0001). Efter kontrol for alder, køn, BMI og totalt kalorieindtag var dagligt fructoseforbrug forbundet med lavere steatosegrad og højere fibrosestadie (P < 0,05 for hver). Da triglyceridsyntese kræver ATP, antager vi, at lavere hepatisk steatose kan afspejle afdøde ATP-tilgængelighed. Derudover var det daglige fructoseforbrug hos ældre voksne (alder ≥ 48 år) forbundet med øget leverbetændelse (P < 0,05) og hepatocyt-ballondannelse (P< 0,05). Den eller de mekanismer, hvorved fruktose forårsager leverskade, er dog stadig ukendt.

Til støtte for vores hypotese om, at ATP-depletering ligger til grund for leverskade hos patienter med NAFLD, har vores gruppe vist, at patienter med biopsi-bevist NAFLD har øget hepatisk mRNA (budbringer ribonukleinsyre) ekspression af KHK sammenlignet med matchede kontroller. Faktisk er intravenøs (IV) fructoseadministration i humane pilotstudier forbundet med hepatisk ATP-depletering, som kan vurderes ved 31P magnetisk resonansspektroskopi (MRS). Reducerede ATP-lagre i leveren er mere udbredt hos overvægtige og fede personer end hos slanke personer. Endvidere viste det sig, at genopretning fra fructose-induceret ATP-depletering var forsinket hos patienter med NAFLD (n=8). En begrænsning for dette eksisterende arbejde er imidlertid den lille stikprøvestørrelse og manglende evne til at vurdere en årsag-virkning sammenhæng(er) mellem BMI, NAFLD, energihomeostase og histologiske træk ved leverskade. I leverceller kan ATP-udtømning fortsætte kronisk leverskade ved at gøre fede hepatocytter mindre proliferative. Hepatisk ATP-depletering fremmer også udvidelsen af ​​leverprogenitor-populationer, forårsager stop i proteinsyntese, inducerer inflammatoriske og prooxidative ændringer, øger endoplasmatisk retikulumstress, fremmer aktivering af stress-relaterede kinaser, inducerer mitokondriel dysfunktion og øger apoptotisk aktivitet. Disse understøttende data tyder på, at fructose kan være forbundet med NAFLD, NASH og progressiv fibrose. En undersøgelse af Loguercio et al. påvist, at øgede urinsyreniveauer over basalniveauet efter IV fructoseinfusion var signifikant højere (p < 0,01) hos patienter med cirrhose (3 mg/dl) og NASH (1,9 mg/dl) end hos raske kontroller (1,2 mg/dl) . Denne effekt blev fuldstændig vendt af fructose 1,6-diphosphat, som kunne genopbygge evnen til at gensyntetisere ATP (adenosintriphosphat) fra ADP (adenosindiphosphat). Derfor kunne en IV fructose-udfordring effektivt differentiere raske forsøgspersoner, fra kronisk hepatitis, fra cirrhose.

NAFLD mangler nøjagtige og robuste ikke-invasive biomarkører til at gradere og stadie histologisk sygdomsaktivitet. Dette er en kritisk barriere for at forstå indflydelsen af ​​denne vigtige miljømæssige risikofaktor (øget/sædvanligt fructoseforbrug) på patogenesen og progressionen af ​​NAFLD. I øjeblikket kræver pålidelig vurdering NAFLD leverbiopsi og fortolkning af histologi. Serumaminotransferaseniveauer og konventionelle billeddannelsesmetoder kan påvise leverfedt, men kan ikke gradere eller stadie NAFLD. Desuden er den nuværende udvikling inden for biomarkør af tværsnit og karakteriserer ikke de dynamiske ændringer, der ligger til grund for leverskade hos patienter med NAFLD. In vivo 31P MRS tillader evaluering af dynamiske ændringer af individuelle fosforholdige metabolitter i leverparenkymet, såsom phosphomonoester (PME), ATP og uorganisk fosfat (Pi). Intravenøs fruktosebelastning ændrer fosformetabolitter og muliggør vurdering af leverfunktion ved 31P MRS. Andre efterforskere har vist, at fructose-belastning kan bruges effektivt som et værktøj til at undersøge ændringer i metaboliske trin i levermetabolismen hos mennesker med alkoholrelateret leversygdom. Ydermere forårsager IV-fructosebelastning signifikant højere ATP-nedbrydning og urinsyreproduktion hos cirrosepatienter end hos raske kontroller. Forbindelserne mellem fructose, øget urinsyre og hepatisk ATP-depletering er tidligere beskrevet. Øget urinsyre er en uafhængig risikofaktor for NAFLD, og ​​i overensstemmelse med vores hypotese kan hyperurikæmi være en surrogatmarkør for nedsat leverenergihomeostase hos patienter med NAFLD. Den foreslåede mekanisme for fructose-relateret lever-ATP-udtømning, NAFLD, NASH og den associerede hyperurikæmi er afbildet i figur 1 er ny, innovativ, videnskabeligt stringent og adresserer et vigtigt folkesundhedsproblem - virkningen af ​​fructose på den stigende epidemi af NAFLD.