Impacto de la fructosa en el metabolismo, la homeostasis energética y los biomarcadores de resonancia magnética en la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Al igual que la obesidad, NAFLD y NASH están estrechamente relacionados con la nutrición y la "dieta occidental", que es rica en grasas saturadas y azúcares refinados. Aunque el consumo de grasas se ha mantenido relativamente estable, el marcado aumento en el consumo de fructosa en la dieta (más del doble en los últimos 30 años) respalda el papel de la fructosa en la NAFLD y el síndrome metabólico. Aunque el(los) mecanismo(s) para la lesión hepática relacionada con la fructosa aún no está bien definido, el agotamiento del trifosfato de adenosina (ATP) hepático relacionado con la fructosa puede contribuir a la lesión hepática. Las observaciones en animales sugieren que la fructosa induce el síndrome metabólico y NAFLD independientemente de la ingesta de energía. Una diferencia clave en el metabolismo de la fructosa (a diferencia de la glucosa) se relaciona con el agotamiento de ATP y la necesidad de la quinasa de monofosfato de adenosina (AMP) para reponer las reservas de ATP. A diferencia de la glucosa, el metabolismo inicial de la fructosa implica la fosforilación de la fructosa a fructosa-1-fosfato por la fructoquinasa (cetohexoquinasa, KHK) usando el sustrato ATP. A diferencia de la glucoquinasa, la fosforilación de la fructosa por KHK es específica para la fructosa y no tiene una tasa limitada. La reposición de las reservas de ATP requiere la fosforilación de AMP de nuevo a ATP a través de la AMP quinasa (que se inhibe en la resistencia a la insulina (común en pacientes con NAFLD) o la conversión a ácido úrico a través de la xantina deshidrogenasa que produce hiperuricemia. La alta actividad de KHK en la fosforilación de la fructosa a fructosa-1-fosfato en el hígado podría resultar en el agotamiento del ATP hepático con el consumo habitual de fructosa.

Los estudios publicados en animales y humanos respaldan nuestra hipótesis de que la fructosa es un factor de riesgo para la NAFLD y la progresión de la enfermedad hepática relacionada con la NAFLD. En modelos animales, las dietas altas en fructosa inducen características del síndrome metabólico que incluyen aumento de peso, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia e hipertensión. No se observan efectos similares con la administración de otros azúcares simples como la glucosa. La administración de fructosa (o sacarosa) a seres humanos también provoca características del síndrome metabólico que son bastante típicas de los pacientes con NAFLD. La fructosa es lipogénica, estimula la síntesis de triglicéridos y provoca esteatosis hepática. Como se informó anteriormente en animales, nuestro grupo informó que el aumento del consumo de fructosa (evaluado solo como bebidas que contienen fructosa) es un factor de riesgo del síndrome metabólico y NAFLD comprobado por biopsia y que los pacientes con NAFLD consumen 3-4 veces más fructosa que la edad, el género , e índice de masa (IMC) emparejados controles sin enfermedad hepática.

Además de que el aumento del consumo de fructosa es un factor de riesgo para NAFLD, la fructosa se ha relacionado con la progresión de la enfermedad NAFLD. La administración de una dieta con un 25 % de la energía total como sacarosa (que contiene un 50 % de fructosa) provocó un aumento de los niveles de aminotransferasa hepática en 18 días. Este estudio, realizado hace casi 25 años, es tanto más alarmante cuanto que la ingesta actual de azúcar de los estadounidenses se encuentra en este mismo rango. En nuestro estudio de 427 pacientes con EHGNA comprobada por biopsia, el aumento del consumo de bebidas que contienen fructosa se asoció univariadamente con una disminución de la edad (P < 0,0001), sexo masculino (P < 0,0001), hipertrigliceridemia (P < 0,04), disminución de la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL) colesterol (<0,0001), disminución de la glucosa sérica (P <0,001), aumento de la ingesta de calorías (P <0,0001) e hiperuricemia (P <0,0001). Después de controlar la edad, el sexo, el IMC y la ingesta total de calorías, el consumo diario de fructosa se asoció con un grado de esteatosis más bajo y un estadio de fibrosis más alto (P < 0,05 para cada uno). Dado que la síntesis de triglicéridos requiere ATP, planteamos la hipótesis de que una menor esteatosis hepática puede reflejar una disponibilidad de ATP disminuida. Además, en adultos mayores (edad ≥ 48 años), el consumo diario de fructosa se asoció con un aumento de la inflamación hepática (P < 0,05) y distensión de los hepatocitos (P < 0,05). Sin embargo, los mecanismos por los cuales la fructosa causa daño hepático aún se desconocen.

En apoyo de nuestra hipótesis de que el agotamiento de ATP es la base de la lesión hepática en pacientes con EHGNA, nuestro grupo ha demostrado que los pacientes con EHGNA comprobada por biopsia tienen una mayor expresión de ARNm hepático (ácido ribonucleico mensajero) de KHK en comparación con los controles emparejados. De hecho, en estudios piloto con humanos, la administración intravenosa (IV) de fructosa está asociada con el agotamiento de ATP hepático que puede evaluarse mediante espectroscopía de resonancia magnética (MRS) de 31P. Las reservas hepáticas reducidas de ATP son más frecuentes en sujetos obesos y con sobrepeso que en sujetos delgados. Además, se encontró que la recuperación del agotamiento de ATP inducido por la fructosa se retrasó en pacientes con EHGNA (n=8). Sin embargo, una limitación de este trabajo existente es el pequeño tamaño de la muestra y la incapacidad de evaluar una relación de causa-efecto entre el IMC, la NAFLD, la homeostasis energética y las características histológicas de la lesión hepática. En las células hepáticas, el agotamiento de ATP podría perpetuar la lesión hepática crónica al hacer que los hepatocitos grasos sean menos proliferativos. El agotamiento de ATP hepático también fomenta la expansión de las poblaciones de progenitores hepáticos, provoca la detención de la síntesis de proteínas, induce cambios inflamatorios y prooxidativos, aumenta el estrés del retículo endoplásmico, promueve la activación de las quinasas relacionadas con el estrés, induce la disfunción mitocondrial y aumenta la actividad apoptótica. Estos datos de respaldo sugieren que la fructosa puede estar asociada con NAFLD, NASH y fibrosis progresiva. Además, un estudio de Loguercio et al. demostraron que el aumento de los niveles de ácido úrico por encima del nivel basal después de la infusión de fructosa IV fue significativamente mayor (p < 0,01) en pacientes con cirrosis (3 mg/dl) y EHNA (1,9 mg/dl) que en controles sanos (1,2 mg/dl) . Este efecto fue completamente revertido por la fructosa 1,6-difosfato que podría reponer la capacidad de resintetizar ATP (trifosfato de adenosina) a partir de ADP (difosfato de adenosina). Por lo tanto, un desafío de fructosa IV podría diferenciar efectivamente a los sujetos sanos de la hepatitis crónica de la cirrosis.

NAFLD carece de biomarcadores no invasivos precisos y robustos para clasificar y clasificar la actividad de la enfermedad histológica. Esta es una barrera crítica para comprender la influencia de este importante factor de riesgo ambiental (consumo de fructosa aumentado/habitual) en la patogenia y progresión de NAFLD. Actualmente, la evaluación confiable de NAFLD requiere una biopsia hepática y la interpretación de la histología. Los niveles de aminotransferasa sérica y los métodos de imagen convencionales pueden detectar la grasa del hígado, pero no pueden clasificar o clasificar por etapas la NAFLD. Además, los desarrollos actuales en biomarcadores son de naturaleza transversal y no caracterizan los cambios dinámicos que subyacen a la lesión hepática en pacientes con NAFLD. La 31P MRS in vivo permite la evaluación de cambios dinámicos de metabolitos individuales que contienen fósforo en el parénquima hepático, como fosfomonoéster (PME), ATP y fosfato inorgánico (Pi). La carga de fructosa intravenosa altera los metabolitos del fósforo y permite la evaluación de la función hepática mediante 31P MRS. Otros investigadores han demostrado que la carga de fructosa podría usarse de manera efectiva como una herramienta para investigar cambios en los pasos metabólicos del metabolismo hepático en humanos con enfermedad hepática relacionada con el alcohol. Además, la carga de fructosa IV provoca una degradación de ATP y una producción de ácido úrico significativamente mayores en pacientes cirróticos que en controles sanos. Las asociaciones entre fructosa, aumento de ácido úrico y depleción de ATP hepático se han descrito previamente. El aumento de ácido úrico es un factor de riesgo independiente para NAFLD y, de acuerdo con nuestra hipótesis, la hiperuricemia puede ser un marcador indirecto de alteración de la homeostasis energética hepática en pacientes con NAFLD. El mecanismo propuesto para el agotamiento de ATP hepático relacionado con la fructosa, NAFLD, NASH y la hiperuricemia asociada que se muestra en la Figura 1 es novedoso, innovador, científicamente riguroso y aborda una importante preocupación de salud pública: el impacto de la fructosa en la creciente epidemia de NAFLD.