Impacto da frutose no metabolismo, homeostase energética e biomarcadores de ressonância magnética na doença hepática gordurosa não alcoólica

Como a obesidade, NAFLD e NASH estão intimamente ligados à nutrição e à "dieta ocidental", que é rica em gorduras saturadas e açúcares refinados. Embora o consumo de gordura tenha permanecido relativamente estável, o aumento acentuado no consumo de frutose na dieta (mais do que dobrando apenas nos últimos 30 anos) apóia o papel da frutose na DHGNA e na síndrome metabólica. Embora o(s) mecanismo(s) para a lesão hepática relacionada à frutose ainda não esteja bem definido, a depleção hepática de adenosina trifosfato (ATP) relacionada à frutose pode contribuir para a lesão hepática. Observações em animais sugerem que a frutose induz a síndrome metabólica e NAFLD independente da ingestão de energia. Uma diferença fundamental no metabolismo da frutose (em oposição à glicose) está relacionada à depleção de ATP e à necessidade de adenosina monofosfato (AMP) quinase para repor os estoques de ATP. Ao contrário da glicose, o metabolismo inicial da frutose envolve a fosforilação da frutose em frutose-1-fosfato pela frutosquinase (cetohexoquinase, KHK) usando o substrato ATP. Ao contrário da glucoquinase, a fosforilação da frutose pela KHK é específica para a frutose e não é limitada pela taxa. A reposição dos estoques de ATP requer a fosforilação do AMP de volta a ATP via AMP quinase (que é inibida na resistência à insulina (comum em pacientes com DHGNA) ou conversão em ácido úrico via xantina desidrogenase, resultando em hiperuricemia. A alta atividade de KHK na fosforilação da frutose em frutose-1-fosfato no fígado pode resultar na depleção hepática de ATP com o consumo habitual de frutose.

Estudos publicados em animais e humanos apóiam nossa hipótese de que a frutose é um fator de risco para NAFLD e progressão de doença hepática relacionada à NAFLD. Em modelos animais, dietas ricas em frutose induzem características da síndrome metabólica, incluindo ganho de peso, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e hipertensão. Efeitos semelhantes não são observados com a administração de outros açúcares simples como a glicose. A administração de frutose (ou sacarose) a seres humanos também causa características de síndrome metabólica que são bastante típicas de pacientes com DHGNA. A frutose é lipogênica, estimula a síntese de triglicerídeos e causa esteatose hepática. Conforme relatado anteriormente em animais, nosso grupo relatou que o aumento do consumo de frutose (avaliado apenas como bebidas contendo frutose) é um fator de risco de síndrome metabólica e DHGNA comprovada por biópsia e que pacientes com DHGNA consomem 3-4 vezes mais frutose do que idade, sexo , e índice de massa (IMC) controles pareados sem doença hepática.

Além do aumento do consumo de frutose ser um fator de risco para NAFLD, a frutose tem sido implicada na progressão da doença NAFLD. A administração de uma dieta com 25% da energia total na forma de sacarose (que contém 50% de frutose) resultou em aumento dos níveis de aminotransferase hepática em 18 dias. Este estudo, realizado há quase 25 anos, é ainda mais alarmante porque a ingestão atual de açúcar dos americanos está na mesma faixa. Em nosso estudo de 427 pacientes com DHGNA comprovada por biópsia, o aumento do consumo de bebidas contendo frutose foi univariadamente associado à diminuição da idade (P < 0,0001), sexo masculino (P < 0,0001), hipertrigliceridemia (P < 0,04), baixa lipoproteína de alta densidade (HDL) (<0,0001), diminuição da glicose sérica (P <0,001), aumento da ingestão de calorias (P <0,0001) e hiperuricemia (P <0,0001). Depois de controlar por idade, sexo, IMC e ingestão total de calorias, o consumo diário de frutose foi associado a um menor grau de esteatose e maior estágio de fibrose (P < 0,05 para cada). Como a síntese de triglicerídeos requer ATP, hipotetizamos que a menor esteatose hepática pode refletir a diminuição da disponibilidade de ATP. Além disso, em adultos mais velhos (idade ≥ 48 anos), o consumo diário de frutose foi associado ao aumento da inflamação hepática (P < 0,05) e ao balonismo dos hepatócitos (P < 0,05). No entanto, o(s) mecanismo(s) pelo qual a frutose causa lesão hepática permanece(m) desconhecido(s).

Em apoio à nossa hipótese de que a depleção de ATP está por trás da lesão hepática em pacientes com DHGNA, nosso grupo demonstrou que pacientes com DHGNA comprovada por biópsia têm expressão hepática aumentada de mRNA (ácido ribonucléico mensageiro) de KHK em comparação com controles pareados. De fato, em estudos piloto humanos, a administração intravenosa (IV) de frutose está associada à depleção hepática de ATP, que pode ser avaliada por espectroscopia de ressonância magnética (MRS) 31P. Os estoques reduzidos de ATP hepático são mais prevalentes em indivíduos com sobrepeso e obesos do que em indivíduos magros. Além disso, a recuperação da depleção de ATP induzida pela frutose foi retardada em pacientes com DHGNA (n=8). No entanto, uma limitação para este trabalho existente é o pequeno tamanho da amostra e a incapacidade de avaliar uma relação de causa e efeito entre IMC, DHGNA, homeostase energética e características histológicas da lesão hepática. Nas células hepáticas, a depleção de ATP pode perpetuar a lesão hepática crônica, tornando os hepatócitos gordurosos menos proliferativos. A depleção hepática de ATP também estimula a expansão das populações progenitoras do fígado, causa parada na síntese de proteínas, induz alterações inflamatórias e pró-oxidativas, aumenta o estresse do retículo endoplasmático, promove a ativação de quinases relacionadas ao estresse, induz disfunção mitocondrial e aumenta a atividade apoptótica. Esses dados de suporte sugerem que a frutose pode estar associada a NAFLD, NASH e fibrose progressiva. Além disso, um estudo de Loguercio et al. demonstraram que o aumento dos níveis de ácido úrico acima do nível basal após a infusão IV de frutose foi significativamente maior (p < 0,01) em pacientes com cirrose (3 mg/dl) e NASH (1,9 mg/dl) do que em controles saudáveis ​​(1,2 mg/dl) . Este efeito foi completamente revertido pela frutose 1,6-difosfato, que pode restaurar a capacidade de ressintetizar ATP (trifosfato de adenosina) a partir de ADP (difosfato de adenosina). Portanto, um desafio de frutose IV poderia efetivamente diferenciar indivíduos saudáveis, de hepatite crônica, de cirrose.

A DHGNA carece de biomarcadores não invasivos precisos e robustos para classificar e classificar a atividade histológica da doença. Esta é uma barreira crítica para entender a influência deste importante fator de risco ambiental (aumento/consumo habitual de frutose) na patogênese e progressão da DHGNA. Atualmente, uma avaliação confiável da NAFLD requer biópsia hepática e interpretação da histologia. Os níveis séricos de aminotransferase e os métodos de imagem convencionais podem detectar a gordura hepática, mas não podem graduar ou estagiar a DHGNA. Além disso, os desenvolvimentos atuais no biomarcador são de natureza transversal e não caracterizam as mudanças dinâmicas subjacentes à lesão hepática em pacientes com DHGNA. A ERM 31P in vivo permite a avaliação das alterações dinâmicas de metabólitos individuais contendo fósforo no parênquima hepático, como fosfomonoéster (PME), ATP e fosfato inorgânico (Pi). A carga intravenosa de frutose altera os metabólitos de fósforo e permite a avaliação da função hepática por 31P MRS. Outros pesquisadores demonstraram que o carregamento de frutose pode ser usado efetivamente como uma ferramenta para investigar mudanças nas etapas metabólicas do metabolismo hepático em humanos com doença hepática relacionada ao álcool. Além disso, o carregamento IV de frutose causa degradação significativamente maior de ATP e produção de ácido úrico em pacientes cirróticos do que em controles saudáveis. As associações entre frutose, aumento do ácido úrico e depleção hepática de ATP já foram descritas anteriormente. O aumento do ácido úrico é um fator de risco independente para DHGNA e, de acordo com nossa hipótese, a hiperuricemia pode ser um marcador substituto da homeostase energética hepática prejudicada em pacientes com DHGNA. O mecanismo proposto para a depleção hepática de ATP relacionada à frutose, NAFLD, NASH e a hiperuricemia associada é retratado na Figura 1 é novo, inovador, cientificamente rigoroso e aborda uma importante preocupação de saúde pública - o impacto da frutose na crescente epidemia de NAFLD.