비알코올성 지방간 질환에서 과당이 대사, 에너지 항상성 및 자기공명 바이오마커에 미치는 영향

비만과 마찬가지로 NAFLD와 NASH는 영양 및 포화 지방과 정제된 설탕이 풍부한 "서양 식단"과 밀접한 관련이 있습니다. 지방 소비는 상대적으로 안정적이지만 식이 과당 소비의 현저한 증가(지난 30년 동안에만 두 배 이상 증가)는 NAFLD 및 대사 증후군에서 과당의 역할을 뒷받침합니다. 과당 관련 간 손상의 메커니즘은 아직 잘 정의되어 있지 않지만 과당 관련 간 아데노신 삼인산(ATP) 고갈은 간 손상에 기여할 수 있습니다. 동물 관찰에 따르면 과당은 에너지 섭취와 무관하게 대사 증후군과 NAFLD를 유발합니다. 과당 대사(포도당과 반대)의 주요 차이점 중 하나는 ATP 고갈 및 ATP 저장을 보충하기 위한 아데노신 모노포스페이트(AMP) 키나아제의 필요성과 관련이 있습니다. 포도당과 달리, 초기 과당 대사는 기질 ATP를 사용하여 과당이 과당에서 과당-1-인산으로 인산화되는 것을 포함합니다. 글루코키나아제와 달리 KHK에 의한 과당의 인산화는 과당에 특이적이고 속도 제한이 없습니다. ATP 저장을 보충하려면 AMP 키나아제(인슐린 저항성(NAFLD 환자에서 일반적임)에서 억제됨) 또는 크산틴 탈수소효소를 통해 요산으로 전환되어 고요산혈증을 유발하는 AMP 키나아제를 통해 AMP가 다시 ATP로 인산화되어야 합니다. 간에서 과당을 과당-1-인산으로 인산화하는 KHK의 높은 활성은 습관적인 과당 섭취로 간 ATP 고갈을 초래할 수 있습니다.

발표된 동물 및 인간 연구는 과당이 NAFLD 및 NAFLD 관련 간 질환 진행의 위험 요소라는 우리의 가설을 뒷받침합니다. 동물 모델에서 과당이 많은 식단은 체중 증가, 인슐린 저항성, 고중성지방혈증 및 고혈압을 포함한 대사 증후군의 특징을 유발합니다. 포도당과 같은 다른 단순당의 투여에서는 유사한 효과가 관찰되지 않습니다. 사람에게 과당(또는 수크로스) 투여는 또한 NAFLD 환자에게 매우 전형적인 대사 증후군의 특징을 유발합니다. 과당은 지방을 생성하고 트리글리세리드 합성을 자극하며 간 지방증을 유발합니다. 이전에 동물에서 보고된 바와 같이, 우리 그룹은 증가된 과당 소비(과당 함유 음료로만 평가됨)가 대사 증후군 및 생검으로 입증된 NAFLD의 위험 요소이며 NAFLD 환자는 연령, 성별보다 3-4배 더 많은 과당을 섭취한다고 보고했습니다. , 질량 지수(BMI)는 간 질환이 없는 대조군과 일치했습니다.

과당 소비 증가가 NAFLD의 위험 인자인 것 외에도, 과당은 NAFLD 질병 진행과 관련이 있습니다. 총 에너지의 25%를 자당(과당 50% 포함)으로 식단을 관리하면 18일 이내에 간 아미노트랜스퍼라제 수치가 상승했습니다. 거의 25년 전에 수행된 이 연구는 미국인의 현재 설탕 섭취량이 동일한 범위에 있기 때문에 더욱 놀라운 것입니다. 생검으로 입증된 NAFLD 환자 427명을 대상으로 한 연구에서 과당 함유 음료의 소비 증가는 연령 감소(P < 0.0001), 남성 성별(P < 0.0001), 고중성지방혈증(P < 0.04), 저밀도 지단백과 단변량적으로 관련이 있었습니다. (HDL) 콜레스테롤(<0.0001), 혈청 포도당 감소(P < 0.001), 칼로리 섭취 증가(P < 0.0001) 및 고요산혈증(P < 0.0001). 연령, 성별, BMI 및 총 칼로리 섭취량을 통제한 후 일일 과당 섭취는 낮은 지방증 등급 및 높은 섬유증 단계와 관련이 있었습니다(각각 P < 0.05). 트리글리세리드 합성에는 ATP가 필요하기 때문에 우리는 낮은 간 지방증이 죽은 ATP 가용성을 반영할 수 있다고 가정합니다. 또한 고령자(48세 이상)의 일일 과당 섭취는 간 염증 증가(P < 0.05) 및 간세포 팽창(P < 0.05)과 관련이 있었습니다. 그러나 과당이 간 손상을 일으키는 기전은 아직 알려지지 않았습니다.

ATP 고갈이 NAFLD 환자의 간 손상의 기초가 된다는 우리의 가설을 뒷받침하기 위해, 우리 그룹은 생검으로 입증된 NAFLD 환자가 일치된 대조군에 비해 KHK의 간 mRNA(메신저 리보핵산) 발현이 증가했음을 입증했습니다. 실제로, 인간 파일럿 연구에서 정맥내(IV) 과당 투여는 31P 자기 공명 분광법(MRS)으로 평가할 수 있는 간 ATP 고갈과 관련이 있습니다. 감소된 간 ATP 저장은 마른 사람보다 과체중 및 비만인 사람에서 더 널리 퍼집니다. 또한, NAFLD 환자(n=8)에서 과당 유발 ATP 고갈로부터의 회복이 지연되는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이 기존 작업의 한계는 표본 크기가 작고 BMI, NAFLD, 에너지 항상성 및 간 손상의 조직학적 특징 사이의 인과 관계를 평가할 수 없다는 것입니다. 간 세포에서 ATP 고갈은 지방 간세포의 증식을 줄여 만성 간 손상을 지속시킬 수 있습니다. 간 ATP 고갈은 또한 간 전구체 집단의 확장을 촉진하고, 단백질 합성을 정지시키고, 염증 및 prooxidative 변화를 유도하고, 소포체 스트레스를 증가시키고, 스트레스 관련 키나아제의 활성화를 촉진하고, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하고, 세포 사멸 활성을 증가시킵니다. 이 지원 데이터는 과당이 NAFLD, NASH 및 진행성 섬유증과 연관될 수 있음을 시사합니다. 또한, Logercio et al. IV 과당 주입 후 기초 수준 이상의 요산 수치 증가가 건강한 대조군(1.2 mg/dl)보다 간경변증(3 mg/dl) 및 NASH(1.9 mg/dl) 환자에서 유의하게 더 높았음을 입증했습니다(p < 0.01). . 이 효과는 ADP(adenosine diphosphate)에서 ATP(adenosine triphosphate)를 재합성하는 능력을 보충할 수 있는 fructose 1,6-diphosphate에 의해 완전히 역전되었습니다. 따라서, IV 과당 챌린지는 건강한 대상체, 만성 간염, 간경변증을 효과적으로 구별할 수 있습니다.

NAFLD에는 조직학적 질병 활동의 등급을 매기고 단계를 결정하는 정확하고 강력한 비침습성 바이오마커가 부족합니다. 이것은 NAFLD의 병인 및 진행에 대한 이 중요한 환경 위험 요소(증가된/습관적인 과당 소비)의 영향을 이해하는 데 중요한 장벽입니다. 현재 신뢰할 수 있는 평가 NAFLD에는 간 생검과 조직학 해석이 필요합니다. 혈청 아미노트랜스퍼라제 수치와 기존의 이미징 방법은 간 지방을 검출할 수 있지만 NAFLD의 등급을 매길 수는 없습니다. 또한, 바이오마커의 현재 개발은 본질적으로 단면적이며 NAFLD 환자의 간 손상의 기초가 되는 동적 변화를 특성화하지 않습니다. 생체 내 31P MRS는 PME(phosphomonoester), ATP 및 무기 인산염(Pi)과 같은 간 실질에서 개별 인 함유 대사 산물의 동적 변화를 평가할 수 있습니다. 정맥내 과당 부하는 인 대사산물을 변화시키고 31P MRS로 간 기능을 평가할 수 있게 합니다. 다른 조사자들은 과당 로딩이 알코올 관련 간 질환이 있는 인간의 간 대사의 대사 단계 변화를 조사하는 도구로 효과적으로 사용될 수 있음을 입증했습니다. 또한, IV 과당 부하는 건강한 대조군보다 간경변증 환자에서 훨씬 더 높은 ATP 분해 및 요산 생성을 유발합니다. 과당, 증가된 요산 및 간 ATP 고갈 간의 연관성은 이전에 설명되었습니다. 증가된 요산은 NAFLD에 대한 독립적인 위험 인자이며 우리의 가설에 따라 고요산혈증은 NAFLD 환자의 간 에너지 항상성 장애의 대리 표지자일 수 있습니다. 과당 관련 간 ATP 고갈, NAFLD, NASH 및 관련 고요산혈증에 대해 제안된 메커니즘은 그림 1에 묘사되어 있으며 새롭고 혁신적이며 과학적으로 엄격하며 중요한 공중 보건 문제인 NAFLD의 증가하는 전염병에 대한 과당의 영향을 다루고 있습니다.