Wpływ fruktozy na metabolizm, homeostazę energetyczną i biomarkery rezonansu magnetycznego w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby

Podobnie jak otyłość, NAFLD i NASH są ściśle powiązane z odżywianiem i „zachodnią dietą”, która jest bogata w tłuszcze nasycone i rafinowane cukry. Chociaż spożycie tłuszczu pozostało względnie stabilne, wyraźny wzrost spożycia fruktozy w diecie (ponad dwukrotny wzrost w ciągu ostatnich 30 lat) potwierdza rolę fruktozy w NAFLD i zespole metabolicznym. Chociaż mechanizm (mechanizmy) uszkodzenia wątroby związanego z fruktozą nie jest jeszcze dobrze zdefiniowany, związany z fruktozą niedobór adenozynotrifosforanu (ATP) w wątrobie może przyczyniać się do uszkodzenia wątroby. Obserwacje na zwierzętach sugerują, że fruktoza indukuje zespół metaboliczny i NAFLD niezależnie od spożycia energii. Jedna kluczowa różnica w metabolizmie fruktozy (w przeciwieństwie do glukozy) dotyczy wyczerpania ATP i konieczności kinazy monofosforanu adenozyny (AMP) w celu uzupełnienia zapasów ATP. W przeciwieństwie do glukozy, początkowy metabolizm fruktozy obejmuje fosforylację fruktozy do fruktozo-1-fosforanu przez fruktokinazę (ketoheksokinazę, KHK) przy użyciu substratu ATP. W przeciwieństwie do glukokinazy, fosforylacja fruktozy przez KHK jest specyficzna dla fruktozy i nie jest ograniczona szybkością. Uzupełnienie zapasów ATP wymaga fosforylacji AMP z powrotem do ATP przez kinazę AMP (która jest hamowana w oporności na insulinę (powszechna u pacjentów z NAFLD) lub konwersji do kwasu moczowego przez dehydrogenazę ksantynową, co prowadzi do hiperurykemii. Wysoka aktywność KHK w fosforylacji fruktozy do fruktozo-1-fosforanu w wątrobie może powodować wyczerpanie ATP w wątrobie przy nawykowym spożywaniu fruktozy.

Opublikowane badania na zwierzętach i ludziach potwierdzają naszą hipotezę, że fruktoza jest czynnikiem ryzyka rozwoju NAFLD i związanej z NAFLD choroby wątroby. W modelach zwierzęcych dieta bogata we fruktozę indukuje objawy zespołu metabolicznego, w tym przyrost masy ciała, insulinooporność, hipertriglicerydemię i nadciśnienie. Podobnych efektów nie obserwuje się po podaniu innych cukrów prostych, takich jak glukoza. Podawanie fruktozy (lub sacharozy) ludziom powoduje również cechy zespołu metabolicznego, które są dość typowe dla pacjentów z NAFLD. Fruktoza jest lipogenna, stymuluje syntezę trójglicerydów i powoduje stłuszczenie wątroby. Jak wcześniej informowaliśmy na zwierzętach, nasza grupa zgłosiła, że ​​zwiększone spożycie fruktozy (oceniane wyłącznie jako napoje zawierające fruktozę) jest czynnikiem ryzyka zespołu metabolicznego i potwierdzonej biopsją NAFLD oraz że pacjenci z NAFLD spożywają 3-4 razy więcej fruktozy niż wiek, płeć i wskaźnik masy (BMI) dopasowane kontrole bez choroby wątroby.

Oprócz zwiększonego spożycia fruktozy będącego czynnikiem ryzyka NAFLD, fruktoza jest zaangażowana w postęp choroby NAFLD. Stosowanie diety zawierającej 25% całkowitej energii w postaci sacharozy (zawierającej 50% fruktozy) spowodowało wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych w ciągu 18 dni. To badanie, przeprowadzone prawie 25 lat temu, jest tym bardziej niepokojące, że obecne spożycie cukru przez Amerykanów mieści się w tym samym zakresie. W naszym badaniu 427 pacjentów z NAFLD potwierdzonym biopsją, zwiększone spożycie napojów zawierających fruktozę było jednoczynnikowo związane ze zmniejszonym wiekiem (P <0,0001), płcią męską (P <0,0001), hipertriglicerydemią (P <0,04), niską lipoproteiną o dużej gęstości (HDL) cholesterol (<0,0001), zmniejszone stężenie glukozy w surowicy (P <0,001), zwiększone spożycie kalorii (P <0,0001) i hiperurykemia (P <0,0001). Po uwzględnieniu wieku, płci, BMI i całkowitego spożycia kalorii, dzienne spożycie fruktozy było związane z niższym stopniem stłuszczenia i wyższym stopniem zwłóknienia (P <0,05 dla każdego). Ponieważ synteza triglicerydów wymaga ATP, stawiamy hipotezę, że niższe stłuszczenie wątroby może odzwierciedlać dostępność ATP zmarłego. Dodatkowo u osób starszych (w wieku ≥ 48 lat) dzienne spożycie fruktozy wiązało się ze zwiększonym zapaleniem wątroby (P < 0,05) i balonowaniem hepatocytów (P < 0,05). Jednak mechanizm (mechanizmy), za pomocą których fruktoza powoduje uszkodzenie wątroby, pozostaje nieznany.

Na poparcie naszej hipotezy, że wyczerpanie ATP leży u podstaw uszkodzenia wątroby u pacjentów z NAFLD, nasza grupa wykazała, że ​​pacjenci z NAFLD potwierdzonym biopsją mają zwiększoną wątrobową ekspresję mRNA (kwas rybonukleinowy posłańca) KHK w porównaniu z dopasowanymi kontrolami. Rzeczywiście, w badaniach pilotażowych na ludziach, dożylne (IV) podawanie fruktozy jest związane z wyczerpaniem ATP w wątrobie, co można ocenić za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego 31P (MRS). Zmniejszone zapasy ATP w wątrobie częściej występują u osób z nadwagą i otyłością niż u osób szczupłych. Ponadto stwierdzono, że powrót do zdrowia po wyczerpaniu ATP wywołanym fruktozą był opóźniony u pacjentów z NAFLD (n=8). Jednak ograniczeniem tej istniejącej pracy jest mała wielkość próby i niemożność oceny związku przyczynowo-skutkowego między BMI, NAFLD, homeostazą energetyczną i histologicznymi cechami uszkodzenia wątroby. W komórkach wątroby wyczerpanie ATP może utrwalić przewlekłe uszkodzenie wątroby poprzez zmniejszenie proliferacji tłustych hepatocytów. Wyczerpanie ATP w wątrobie sprzyja również ekspansji populacji progenitorowych wątroby, powoduje zatrzymanie syntezy białek, indukuje zmiany zapalne i prooksydacyjne, zwiększa stres retikulum endoplazmatycznego, sprzyja aktywacji kinaz związanych ze stresem, indukuje dysfunkcję mitochondriów i zwiększa aktywność apoptotyczną. Te dodatkowe dane sugerują, że fruktoza może być związana z NAFLD, NASH i postępującym zwłóknieniem. Ponadto badanie przeprowadzone przez Loguercio i in. wykazali, że zwiększone stężenie kwasu moczowego powyżej poziomu podstawowego po dożylnym wlewie fruktozy było istotnie wyższe (p < 0,01) u pacjentów z marskością wątroby (3 mg/dl) i NASH (1,9 mg/dl) niż u osób zdrowych (1,2 mg/dl). . Efekt ten został całkowicie odwrócony przez 1,6-difosforan fruktozy, który mógł uzupełnić zdolność do resyntezy ATP (trifosforanu adenozyny) z ADP (difosforanu adenozyny). Dlatego dożylna prowokacja fruktozą może skutecznie odróżnić zdrowych osobników od przewlekłego zapalenia wątroby i marskości wątroby.

W NAFLD brakuje dokładnych i solidnych nieinwazyjnych biomarkerów do oceny i oceny histologicznej aktywności choroby. Stanowi to krytyczną barierę w zrozumieniu wpływu tego ważnego środowiskowego czynnika ryzyka (zwiększone/nawykowe spożywanie fruktozy) na patogenezę i progresję NAFLD. Obecnie wiarygodna ocena NAFLD wymaga wykonania biopsji wątroby i interpretacji histologicznej. Poziomy aminotransferazy w surowicy i konwencjonalne metody obrazowania mogą wykryć tłuszcz wątrobowy, ale nie mogą ocenić ani zaklasyfikować NAFLD. Co więcej, obecny rozwój biomarkerów ma charakter przekrojowy i nie charakteryzuje dynamicznych zmian, które leżą u podstaw uszkodzenia wątroby u pacjentów z NAFLD. In vivo 31P MRS pozwala na ocenę dynamicznych zmian poszczególnych metabolitów zawierających fosfor w miąższu wątroby, takich jak fosfomonoester (PME), ATP i fosforan nieorganiczny (Pi). Dożylne obciążenie fruktozą zmienia metabolity fosforu i umożliwia ocenę czynności wątroby za pomocą 31P MRS. Inni badacze wykazali, że ładowanie fruktozą może być skutecznie wykorzystywane jako narzędzie do badania zmian etapów metabolicznych metabolizmu wątrobowego u ludzi z chorobą wątroby związaną z alkoholem. Co więcej, dożylne nasycenie fruktozą powoduje znacznie większą degradację ATP i produkcję kwasu moczowego u pacjentów z marskością wątroby niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Powiązania między fruktozą, zwiększonym stężeniem kwasu moczowego i wyczerpaniem ATP w wątrobie zostały wcześniej opisane. Podwyższony poziom kwasu moczowego jest niezależnym czynnikiem ryzyka NAFLD i zgodnie z naszą hipotezą hiperurykemia może być zastępczym wskaźnikiem upośledzonej homeostazy energetycznej wątroby u pacjentów z NAFLD. Proponowany mechanizm związanego z fruktozą wyczerpania ATP w wątrobie, NAFLD, NASH i związanej z tym hiperurykemii jest przedstawiony na rycinie 1.