Inverkan av fruktos på metabolism, energihomeostas och biomarkörer för magnetisk resonans vid alkoholfri fettleversjukdom

Liksom fetma är NAFLD och NASH nära kopplade till näring och den "västerländska kosten" som är rik på mättade fetter och raffinerat socker. Även om fettkonsumtionen har förblivit relativt stabil, stödjer den markanta ökningen av fruktoskonsumtionen via kosten (mer än en fördubbling enbart under de senaste 30 åren) fruktosens roll i NAFLD och det metabola syndromet. Även om mekanismen/mekanismerna för fruktosrelaterad leverskada ännu inte är väldefinierad, kan fruktosrelaterad hepatisk adenosintrifosfat (ATP) utarmning bidra till leverskada. Observationer hos djur tyder på att fruktos inducerar metabolt syndrom och NAFLD oberoende av energiintag. En viktig skillnad i fruktosmetabolism (i motsats till glukos) relaterar till ATP-utarmning och nödvändigheten av adenosinmonofosfat (AMP) kinas för att fylla på ATP-lagren. I motsats till glukos involverar initial fruktosmetabolism fosforylering av fruktos till fruktos-1-fosfat av fruktokinas (ketohexokinas, KHK) med användning av substratet ATP. Till skillnad från glukokinas är fosforyleringen av fruktos av KHK specifik för fruktos och inte hastighetsbegränsad. Påfyllning av ATP-lager kräver fosforylering av AMP tillbaka till ATP via AMP-kinas (vilket hämmas vid insulinresistens (vanligt hos patienter med NAFLD) eller omvandling till urinsyra via xantindehydrogenas vilket resulterar i hyperurikemi. Den höga aktiviteten av KHK i att fosforylera fruktos till fruktos-1-fosfat i levern, kan resultera i lever-ATP-utarmning med vanligt fruktoskonsumtion.

Publicerade studier på djur och människor stöder vår hypotes att fruktos är en riskfaktor för NAFLD och NAFLD-relaterad leversjukdomsprogression. I djurmodeller framkallar dieter som innehåller mycket fruktos egenskaper hos det metabola syndromet inklusive viktökning, insulinresistens, hypertriglyceridemi och hypertoni. Liknande effekter observeras inte vid administrering av andra enkla sockerarter såsom glukos. Administrering av fruktos (eller sackaros) till människor orsakar också egenskaper hos metabolt syndrom som är ganska typiska för patienter med NAFLD. Fruktos är lipogent, stimulerar triglyceridsyntes och orsakar leversteatos. Som tidigare rapporterats hos djur rapporterade vår grupp att ökad fruktoskonsumtion (bedöms endast som fruktosinnehållande drycker) är en riskfaktor för metabolt syndrom och biopsibeprövad NAFLD och att patienter med NAFLD konsumerar 3-4 gånger mer fruktos än ålder, kön , och massindex (BMI) matchade kontroller utan leversjukdom.

Förutom att ökad fruktoskonsumtion är en riskfaktor för NAFLD, har fruktos varit inblandad i NAFLD-sjukdomsprogression. Administrering av en diet med 25 % av den totala energin som sackaros (som innehåller 50 % fruktos) resulterade i en ökning av leveraminotransferasnivåerna inom 18 dagar. Denna studie, utförd för nästan 25 år sedan, är desto mer alarmerande eftersom det nuvarande sockerintaget för amerikaner ligger inom samma intervall. I vår studie av 427 patienter med biopsibeprövad NAFLD, var ökad konsumtion av fruktoshaltiga drycker univariat associerat med minskad ålder (P < 0,0001), manligt kön (P < 0,0001), hypertriglyceridemi (P < 0,04), lågt högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol (<0,0001), minskat serumglukos (P < 0,001), ökat kaloriintag (P < 0,0001) och hyperurikemi (P < 0,0001). Efter kontroll för ålder, kön, BMI och totalt kaloriintag var daglig fruktoskonsumtion associerad med lägre steatosgrad och högre fibrosstadium (P < 0,05 för varje). Eftersom triglyceridsyntes kräver ATP, antar vi att lägre leversteatos kan återspegla avliden ATP-tillgänglighet. Dessutom, hos äldre vuxna (ålder ≥ 48 år), var daglig fruktoskonsumtion associerad med ökad leverinflammation (P < 0,05) och hepatocytballongbildning (P< 0,05). Den eller de mekanismer genom vilka fruktos orsakar leverskada är dock fortfarande okänd.

Till stöd för vår hypotes att ATP-utarmning ligger till grund för leverskada hos patienter med NAFLD, har vår grupp visat att patienter med biopsibeprövad NAFLD har ökat uttryck av MRNA (budbärarribonukleinsyra) i levern av KHK jämfört med matchade kontroller. I humana pilotstudier är faktiskt intravenös (IV) fruktosadministrering associerad med lever-ATP-utarmning, vilket kan bedömas med 31P magnetisk resonansspektroskopi (MRS). Minskade ATP-lager i levern är vanligare hos överviktiga och feta patienter än hos magra patienter. Dessutom visade sig återhämtningen från fruktosinducerad ATP-utarmning vara försenad hos patienter med NAFLD (n=8). En begränsning för detta befintliga arbete är dock den lilla provstorleken och oförmågan att bedöma ett orsaks-effektsamband mellan BMI, NAFLD, energihomeostas och histologiska egenskaper hos leverskada. I leverceller kan ATP-utarmning vidmakthålla kronisk leverskada genom att göra feta hepatocyter mindre proliferativa. Lever-ATP-utarmning uppmuntrar också expansionen av leverprogenitorpopulationer, orsakar stopp i proteinsyntesen, inducerar inflammatoriska och prooxidativa förändringar, ökar endoplasmatisk retikulumstress, främjar aktivering av stressrelaterade kinaser, inducerar mitokondriell dysfunktion och ökar apoptotisk aktivitet. Dessa stödjande data tyder på att fruktos kan associeras med NAFLD, NASH och progressiv fibros. Vidare, en studie av Loguercio et al. visade att ökade urinsyranivåer över basnivån efter IV fruktosinfusion var signifikant högre (p < 0,01) hos patienter med cirros (3 mg/dl) och NASH (1,9 mg/dl) än hos friska kontroller (1,2 mg/dl) . Denna effekt upphävdes helt av fruktos 1,6-difosfat som kunde fylla på förmågan att återsyntetisera ATP (adenosintrifosfat) från ADP (adenosindifosfat). Därför kan en IV-fruktosutmaning effektivt skilja friska försökspersoner, från kronisk hepatit, från cirros.

NAFLD saknar exakta och robusta icke-invasiva biomarkörer för att gradera och stadiera histologisk sjukdomsaktivitet. Detta är en kritisk barriär för att förstå inverkan av denna viktiga miljöriskfaktor (ökad/vanlig fruktoskonsumtion) på patogenesen och progressionen av NAFLD. För närvarande kräver tillförlitlig bedömning NAFLD leverbiopsi och tolkning av histologi. Serumaminotransferasnivåer och konventionella avbildningsmetoder kan detektera leverfett men kan inte gradera eller stadie NAFLD. Dessutom är den nuvarande utvecklingen av biomarkörer tvärsnittsmässigt och karaktäriserar inte de dynamiska förändringar som ligger till grund för leverskada hos patienter med NAFLD. In vivo 31P MRS tillåter utvärdering av dynamiska förändringar av individuella fosforinnehållande metaboliter i leverparenkymet, såsom fosfomonoester (PME), ATP och oorganiskt fosfat (Pi). Intravenös fruktosbelastning förändrar fosformetaboliter och möjliggör bedömning av leverfunktionen med 31P MRS. Andra forskare har visat att fruktosladdning kan användas effektivt som ett verktyg för att undersöka förändringar i metaboliska steg i levermetabolismen hos människor med alkoholrelaterad leversjukdom. Vidare orsakar IV-fruktosladdning signifikant högre ATP-nedbrytning och urinsyraproduktion hos cirrotiska patienter än hos friska kontroller. Sambanden mellan fruktos, ökad urinsyra och lever-ATP-utarmning har tidigare beskrivits. Ökad urinsyra är en oberoende riskfaktor för NAFLD och i enlighet med vår hypotes kan hyperurikemi vara en surrogatmarkör för nedsatt leverenergihomeostas hos patienter med NAFLD. Den föreslagna mekanismen för fruktosrelaterad lever-ATP-utarmning, NAFLD, NASH och den associerade hyperurikemi som visas i figur 1 är ny, innovativ, vetenskapligt rigorös och tar upp ett viktigt folkhälsoproblem - fruktosens inverkan på den ökande epidemin av NAFLD.