Impact du fructose sur le métabolisme, l'homéostasie énergétique et les biomarqueurs de résonance magnétique dans la stéatose hépatique non alcoolique

Comme l'obésité, la NAFLD et la NASH sont étroitement liées à la nutrition et au "régime occidental" riche en graisses saturées et en sucres raffinés. Bien que la consommation de matières grasses soit restée relativement stable, l'augmentation marquée de la consommation alimentaire de fructose (plus que doublée au cours des 30 dernières années seulement) soutient le rôle du fructose dans la NAFLD et le syndrome métabolique. Bien que le ou les mécanismes des lésions hépatiques liées au fructose ne soient pas encore bien définis, la déplétion hépatique en adénosine triphosphate (ATP) liée au fructose peut contribuer aux lésions hépatiques. Les observations chez l'animal suggèrent que le fructose induit le syndrome métabolique et la NAFLD indépendamment de l'apport énergétique. Une différence clé dans le métabolisme du fructose (par opposition au glucose) concerne l'épuisement de l'ATP et la nécessité de l'adénosine monophosphate (AMP) kinase pour reconstituer les réserves d'ATP. Contrairement au glucose, le métabolisme initial du fructose implique la phosphorylation du fructose en fructose-1-phosphate par la fructokinase (cétohexokinase, KHK) en utilisant le substrat ATP. Contrairement à la glucokinase, la phosphorylation du fructose par KHK est spécifique du fructose et n'est pas limitée en débit. La reconstitution des réserves d'ATP nécessite la phosphorylation de l'AMP en ATP via l'AMP kinase (qui est inhibée dans la résistance à l'insuline (fréquente chez les patients atteints de NAFLD) ou la conversion en acide urique via la xanthine déshydrogénase entraînant une hyperuricémie. La forte activité de KHK dans la phosphorylation du fructose en fructose-1-phosphate dans le foie pourrait entraîner une déplétion hépatique en ATP avec une consommation habituelle de fructose.

Des études animales et humaines publiées soutiennent notre hypothèse selon laquelle le fructose est un facteur de risque de progression de la NAFLD et de la maladie hépatique liée à la NAFLD. Dans les modèles animaux, les régimes riches en fructose induisent des caractéristiques du syndrome métabolique, notamment la prise de poids, la résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et l'hypertension. Des effets similaires ne sont pas observés avec l'administration d'autres sucres simples tels que le glucose. L'administration de fructose (ou de saccharose) à l'homme provoque également des caractéristiques du syndrome métabolique qui sont tout à fait typiques des patients atteints de NAFLD. Le fructose est lipogénique, stimule la synthèse des triglycérides et provoque une stéatose hépatique. Comme indiqué précédemment chez les animaux, notre groupe a rapporté qu'une consommation accrue de fructose (évaluée uniquement comme boissons contenant du fructose) est un facteur de risque de syndrome métabolique et de NAFLD prouvée par biopsie et que les patients atteints de NAFLD consomment 3 à 4 fois plus de fructose que l'âge, le sexe , et l'indice de masse (IMC) correspondait à des témoins sans maladie hépatique.

En plus de l'augmentation de la consommation de fructose étant un facteur de risque de NAFLD, le fructose a été impliqué dans la progression de la maladie NAFLD. L'administration d'un régime contenant 25 % de l'énergie totale sous forme de saccharose (qui contient 50 % de fructose) a entraîné une augmentation des taux d'aminotransférase hépatique en 18 jours. Cette étude, réalisée il y a près de 25 ans, est d'autant plus alarmante que la consommation actuelle de sucre des Américains se situe dans cette même fourchette. Dans notre étude de 427 patients atteints de NAFLD prouvée par biopsie, une consommation accrue de boissons contenant du fructose était associée de manière univariée à une diminution de l'âge (P < 0,0001), du sexe masculin (P < 0,0001), de l'hypertriglycéridémie (P < 0,04), d'un faible taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) cholestérol (<0,0001), diminution de la glycémie (P < 0,001), augmentation de l'apport calorique (P < 0,0001) et hyperuricémie (P < 0,0001). Après contrôle de l'âge, du sexe, de l'IMC et de l'apport calorique total, la consommation quotidienne de fructose était associée à un grade de stéatose inférieur et à un stade de fibrose supérieur (P < 0,05 pour chacun). Étant donné que la synthèse des triglycérides nécessite de l'ATP, nous émettons l'hypothèse qu'une stéatose hépatique plus faible peut refléter la disponibilité de l'ATP décédé. De plus, chez les adultes plus âgés (âge ≥ 48 ans), la consommation quotidienne de fructose était associée à une augmentation de l'inflammation hépatique (P < 0,05) et du ballonnement des hépatocytes (P < 0,05). Cependant, le ou les mécanismes par lesquels le fructose provoque des lésions hépatiques restent inconnus.

À l'appui de notre hypothèse selon laquelle l'épuisement de l'ATP sous-tend les lésions hépatiques chez les patients atteints de NAFLD, notre groupe a démontré que les patients atteints de NAFLD prouvée par biopsie ont augmenté l'expression de l'ARNm hépatique (acide ribonucléique messager) de KHK par rapport aux témoins appariés. En effet, dans des études pilotes humaines, l'administration intraveineuse (IV) de fructose est associée à une déplétion hépatique en ATP qui peut être évaluée par spectroscopie par résonance magnétique (SRM) 31P. Les réserves d'ATP hépatiques réduites sont plus fréquentes chez les sujets en surpoids et obèses que chez les sujets maigres. De plus, la récupération de l'épuisement de l'ATP induite par le fructose s'est avérée retardée chez les patients atteints de NAFLD (n = 8). Cependant, une limite à ce travail existant est la petite taille de l'échantillon et l'incapacité d'évaluer une ou des relations de cause à effet entre l'IMC, la NAFLD, l'homéostasie énergétique et les caractéristiques histologiques des lésions hépatiques. Dans les cellules hépatiques, l'épuisement de l'ATP pourrait perpétuer les lésions hépatiques chroniques en rendant les hépatocytes gras moins prolifératifs. L'appauvrissement en ATP hépatique encourage également l'expansion des populations de progéniteurs hépatiques, provoque un arrêt de la synthèse des protéines, induit des changements inflammatoires et prooxydatifs, augmente le stress du réticulum endoplasmique, favorise l'activation des kinases liées au stress, induit un dysfonctionnement mitochondrial et augmente l'activité apoptotique. Ces données à l'appui suggèrent que le fructose peut être associé à la NAFLD, à la NASH et à la fibrose progressive. De plus, une étude de Loguercio et al. ont démontré que l'augmentation des taux d'acide urique au-dessus du niveau de base après une perfusion de fructose IV était significativement plus élevée (p < 0,01) chez les patients atteints de cirrhose (3 mg/dl) et de NASH (1,9 mg/dl) que chez les témoins sains (1,2 mg/dl) . Cet effet a été complètement inversé par le fructose 1,6-diphosphate qui pourrait reconstituer la capacité de resynthétiser l'ATP (adénosine triphosphate) à partir de l'ADP (adénosine diphosphate). Par conséquent, une provocation intraveineuse au fructose pourrait différencier efficacement les sujets sains, de l'hépatite chronique, de la cirrhose.

La NAFLD manque de biomarqueurs non invasifs précis et robustes pour évaluer et stadifier l'activité histologique de la maladie. Il s'agit d'un obstacle essentiel à la compréhension de l'influence de cet important facteur de risque environnemental (consommation accrue/habituelle de fructose) sur la pathogenèse et la progression de la NAFLD. Actuellement, une évaluation fiable de la NAFLD nécessite une biopsie hépatique et une interprétation de l'histologie. Les taux d'aminotransférases sériques et les méthodes d'imagerie conventionnelles peuvent détecter la graisse hépatique, mais ne peuvent pas classer ou stadifier la NAFLD. De plus, les développements actuels des biomarqueurs sont de nature transversale et ne caractérisent pas les changements dynamiques qui sous-tendent les lésions hépatiques chez les patients atteints de NAFLD. La SRM 31P in vivo permet l'évaluation des changements dynamiques de métabolites individuels contenant du phosphore dans le parenchyme hépatique, tels que le phosphomonoester (PME), l'ATP et le phosphate inorganique (Pi). La charge de fructose intraveineuse modifie les métabolites du phosphore et permet l'évaluation de la fonction hépatique par 31P MRS. D'autres chercheurs ont démontré que la charge de fructose pouvait être utilisée efficacement comme outil pour étudier les changements dans les étapes métaboliques du métabolisme hépatique chez les humains atteints d'une maladie du foie liée à l'alcool. De plus, la charge de fructose IV entraîne une dégradation de l'ATP et une production d'acide urique significativement plus élevées chez les patients cirrhotiques que chez les témoins sains. Les associations entre le fructose, l'augmentation de l'acide urique et la déplétion hépatique en ATP ont déjà été décrites. L'augmentation de l'acide urique est un facteur de risque indépendant de NAFLD et, conformément à notre hypothèse, l'hyperuricémie peut être un marqueur de substitution de l'altération de l'homéostasie énergétique hépatique chez les patients atteints de NAFLD. Le mécanisme proposé pour l'épuisement de l'ATP hépatique lié au fructose, la NAFLD, la NASH et l'hyperuricémie associée est décrit à la figure 1 est nouveau, innovant, scientifiquement rigoureux et répond à une importante préoccupation de santé publique - l'impact du fructose sur l'épidémie croissante de NAFLD.