Fruktoosin vaikutus aineenvaihduntaan, energian homeostaasiin ja magneettiresonanssin biomarkkereihin alkoholittomissa rasvamaksasairauksissa

Kuten liikalihavuus, NAFLD ja NASH liittyvät läheisesti ravitsemukseen ja "länsimaiseen ruokavalioon", joka sisältää runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja puhdistettuja sokereita. Vaikka rasvan kulutus on pysynyt suhteellisen vakaana, ruokavalion fruktoosin kulutuksen huomattava kasvu (yli kaksinkertaistunut pelkästään viimeisten 30 vuoden aikana) tukee fruktoosin roolia NAFLD:ssä ja metabolisessa oireyhtymässä. Vaikka fruktoosiin liittyvän maksavaurion mekanismia (mekanismeja) ei ole vielä tarkasti määritelty, fruktoosista johtuva maksan adenosiinitrifosfaatin (ATP) ehtyminen voi myötävaikuttaa maksavaurioon. Eläimillä tehdyt havainnot viittaavat siihen, että fruktoosi aiheuttaa metabolisen oireyhtymän ja NAFLD:n energiansaannista riippumatta. Yksi keskeinen ero fruktoosiaineenvaihdunnassa (toisin kuin glukoosissa) liittyy ATP:n ehtymiseen ja adenosiinimonofosfaattikinaasin (AMP) tarpeeseen täydentää ATP-varastoja. Toisin kuin glukoosi, fruktoosin alkuaineenvaihduntaan liittyy fruktoosin fosforylaatio fruktoosi-1-fosfaatiksi fruktokinaasilla (ketoheksokinaasi, KHK) käyttämällä substraattia ATP:tä. Toisin kuin glukokinaasi, KHK:n aiheuttama fruktoosin fosforylaatio on spesifistä fruktoosille eikä sitä ole rajoitettu. ATP-varastojen täydentäminen edellyttää AMP:n fosforyloimista takaisin ATP:ksi AMP-kinaasin kautta (joka estyy insuliiniresistenssissä (yleinen NAFLD-potilailla) tai muuttumista virtsahapoksi ksantiinidehydrogenaasin kautta, mikä johtaa hyperurikemiaan. KHK:n korkea aktiivisuus fosforyloimalla fruktoosi fruktoosi-1-fosfaatiksi maksassa voi johtaa maksan ATP:n ehtymiseen tavanomaisen fruktoosin kulutuksen yhteydessä.

Julkaistut eläin- ja ihmistutkimukset tukevat hypoteesiamme, jonka mukaan fruktoosi on NAFLD:n ja NAFLD:hen liittyvien maksasairauden etenemisen riskitekijä. Eläinmalleissa runsaasti fruktoosia sisältävät ruokavaliot aiheuttavat metabolisen oireyhtymän piirteitä, mukaan lukien painonnousu, insuliiniresistenssi, hypertriglyseridemia ja verenpainetauti. Samanlaisia ​​vaikutuksia ei havaita annettaessa muita yksinkertaisia ​​sokereita, kuten glukoosia. Fruktoosin (tai sakkaroosin) antaminen ihmisille aiheuttaa myös metabolisen oireyhtymän piirteitä, jotka ovat melko tyypillisiä NAFLD-potilaille. Fruktoosi on lipogeenistä, stimuloi triglyseridien synteesiä ja aiheuttaa maksan rasvoittumista. Kuten aiemmin on raportoitu eläimillä, ryhmämme raportoi, että lisääntynyt fruktoosin kulutus (arvioitu vain fruktoosipitoisiksi juomiksi) on metabolisen oireyhtymän ja biopsialla todistetun NAFLD:n riskitekijä ja että NAFLD-potilaat kuluttavat 3-4 kertaa enemmän fruktoosia kuin ikä, sukupuoli. ja massaindeksiä (BMI) vastaavat kontrollit ilman maksasairautta.

Sen lisäksi, että lisääntynyt fruktoosin kulutus on NAFLD:n riskitekijä, fruktoosi on vaikuttanut NAFLD-taudin etenemiseen. Ruokavalion antaminen, jossa 25 % kokonaisenergiasta oli sakkaroosia (joka sisältää 50 % fruktoosia), johti maksan aminotransferaasitasojen nousuun 18 päivässä. Tämä lähes 25 vuotta sitten tehty tutkimus on sitäkin huolestuttavampi, kun amerikkalaisten nykyinen sokerin saanti on samalla tasolla. Tutkimuksessamme 427 potilasta, joilla oli biopsialla todistettu NAFLD, fruktoosia sisältävien juomien lisääntynyt kulutus liittyi yksimuuttujaisesti alentuneeseen ikään (P < 0,0001), miessukupuoleen (P < 0,0001), hypertriglyseridemiaan (P < 0,04), matalan tiheyden lipoproteiiniin. (HDL) kolesteroli (< 0,0001), alentunut seerumin glukoosi (P < 0,001), lisääntynyt kalorien saanti (P ​​< 0,0001) ja hyperurikemia (P < 0,0001). Iän, sukupuolen, BMI:n ja kokonaiskalorisaannin kontrolloinnin jälkeen päivittäinen fruktoosin kulutus liittyi alhaisempaan rasvapitoisuuteen ja korkeampaan fibroosivaiheeseen (P < 0,05 kummallakin). Koska triglyseridien synteesi vaatii ATP:tä, oletamme, että alhaisempi maksan steatoosi voi heijastaa ATP:n vähentynyttä saatavuutta. Lisäksi vanhemmilla aikuisilla (ikä ≥ 48 vuotta) päivittäinen fruktoosin kulutus liittyi lisääntyneeseen maksatulehdukseen (P < 0,05) ja hepatosyyttien ilmaantuvuuteen (P < 0,05). Mekanismeja, joilla fruktoosi aiheuttaa maksavaurioita, ei kuitenkaan tunneta.

Tukeen hypoteesiamme, jonka mukaan ATP:n ehtyminen on NAFLD-potilaiden maksavaurion taustalla, ryhmämme on osoittanut, että potilailla, joilla on biopsialla todistettu NAFLD, on lisääntynyt KHK:n maksa-mRNA (lähetti ribonukleiinihappo) -ekspressio verrattuna vastaaviin kontrolleihin. Itse asiassa ihmisillä tehdyissä pilottitutkimuksissa fruktoosin suonensisäinen (IV) antaminen liittyy maksan ATP:n ehtymiseen, joka voidaan arvioida 31P-magneettiresonanssispektroskopialla (MRS). Vähentyneet maksan ATP-varastot ovat yleisempiä ylipainoisilla ja lihavilla henkilöillä kuin laihoilla. Lisäksi toipumisen fruktoosin aiheuttamasta ATP-vajeesta havaittiin viivästyneen potilailla, joilla oli NAFLD (n = 8). Tämän olemassa olevan työn rajoituksena on kuitenkin pieni otoskoko ja kyvyttömyys arvioida syy-seuraussuhdetta BMI:n, NAFLD:n, energian homeostaasin ja maksavaurion histologisten ominaisuuksien välillä. Maksasoluissa ATP:n ehtyminen voi säilyttää kroonisen maksavaurion tekemällä rasvamaksasoluista vähemmän proliferatiivisia. Maksan ATP:n ehtyminen rohkaisee myös maksan progenitoripopulaatioiden laajentumista, pysäyttää proteiinisynteesin, indusoi tulehduksellisia ja prooksidatiivisia muutoksia, lisää endoplasmista verkkokalvon stressiä, edistää stressiin liittyvien kinaasien aktivaatiota, indusoi mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja lisää apoptoottista aktiivisuutta. Nämä tukevat tiedot viittaavat siihen, että fruktoosi voi liittyä NAFLD:hen, NASH:iin ja progressiiviseen fibroosiin. Lisäksi Loguercion et al. osoitti, että kohonneet virtsahappopitoisuudet perustason yläpuolelle IV fruktoosi-infuusion jälkeen olivat merkitsevästi korkeammat (p < 0,01) potilailla, joilla oli kirroosi (3 mg/dl) ja NASH (1,9 mg/dl) kuin terveillä kontrolleilla (1,2 mg/dl) . Tämä vaikutus kumosi täysin fruktoosi-1,6-difosfaatilla, joka saattoi täydentää kykyä syntetisoida ATP (adenosiinitrifosfaatti) uudelleen ADP:stä (adenosiinidifosfaatti). Siksi IV fruktoosialtistus voisi tehokkaasti erottaa terveet henkilöt kroonisesta hepatiitista kirroosista.

NAFLD:ltä puuttuu tarkkoja ja vankkoja ei-invasiivisia biomarkkereita histologisen sairauden aktiivisuuden arvioimiseksi ja vaiheeksi. Tämä on kriittinen este ymmärtää tämän tärkeän ympäristöriskitekijän (lisääntynyt/tavallinen fruktoosin kulutus) vaikutusta NAFLD:n patogeneesiin ja etenemiseen. Tällä hetkellä luotettava NAFLD-arviointi vaatii maksabiopsian ja histologian tulkinnan. Seerumin aminotransferaasitasot ja tavanomaiset kuvantamismenetelmät voivat havaita maksarasvan, mutta NAFLD:tä ei voida luokitella tai määrittää. Lisäksi nykyinen kehitys biomarkkerissa on luonteeltaan poikkileikkaus, eivätkä ne kuvaa dynaamisia muutoksia, jotka ovat maksavaurion taustalla potilailla, joilla on NAFLD. In vivo 31P MRS mahdollistaa yksittäisten fosforia sisältävien metaboliittien, kuten fosfomonoesterin (PME), ATP:n ja epäorgaanisen fosfaatin (Pi) dynaamisten muutosten arvioinnin maksan parenkyymassa. Laskimonsisäinen fruktoosikuorma muuttaa fosforin metaboliitteja ja mahdollistaa maksan toiminnan arvioinnin 31P MRS:n avulla. Muut tutkijat ovat osoittaneet, että fruktoosikuormitusta voitaisiin käyttää tehokkaasti välineenä tutkittaessa muutoksia maksan aineenvaihdunnan vaiheissa ihmisillä, joilla on alkoholiin liittyvä maksasairaus. Lisäksi IV fruktoosikuormitus aiheuttaa merkittävästi suurempaa ATP:n hajoamista ja virtsahapon tuotantoa kirroosipotilailla kuin terveillä kontrolleilla. Fruktoosin, lisääntyneen virtsahapon ja maksan ATP-vajeen väliset yhteydet on kuvattu aiemmin. Lisääntynyt virtsahappo on itsenäinen riskitekijä NAFLD:lle, ja hypoteesimme mukaisesti hyperurikemia voi olla korvaava merkki hepaattisen energian homeostaasin heikkenemisestä potilailla, joilla on NAFLD. Ehdotettu mekanismi fruktoosista johtuvalle maksan ATP:n ehtymiselle, NAFLD:lle, NASH:lle ja siihen liittyvälle hyperurikemialle on kuvattu kuvassa 1, ja se on uusi, innovatiivinen, tieteellisesti tiukka ja käsittelee tärkeää kansanterveysongelmaa - fruktoosin vaikutusta NAFLD:n nousevaan epidemiaan.