Einfluss von Fruktose auf Stoffwechsel, Energiehomöostase und Magnetresonanz-Biomarker bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Wie Fettleibigkeit sind NAFLD und NASH eng mit der Ernährung und der „westlichen Diät“ verbunden, die reich an gesättigten Fetten und raffiniertem Zucker ist. Obwohl der Fettkonsum relativ stabil geblieben ist, unterstützt der deutliche Anstieg des Fructosekonsums mit der Nahrung (mehr als eine Verdopplung allein in den letzten 30 Jahren) die Rolle von Fructose bei NAFLD und dem metabolischen Syndrom. Obwohl der/die Mechanismus(en) für fructosebedingte Leberschäden noch nicht genau definiert sind, kann ein fructosebedingter hepatischer Adenosintriphosphat(ATP)-Mangel zu Leberschäden beitragen. Tierbeobachtungen deuten darauf hin, dass Fructose das metabolische Syndrom und NAFLD unabhängig von der Energieaufnahme induziert. Ein wesentlicher Unterschied im Fruktosestoffwechsel (im Gegensatz zu Glukose) betrifft den ATP-Mangel und die Notwendigkeit der Adenosinmonophosphat (AMP)-Kinase, um die ATP-Speicher wieder aufzufüllen. Im Gegensatz zu Glucose beinhaltet der anfängliche Fructosestoffwechsel die Phosphorylierung von Fructose zu Fructose-1-phosphat durch Fructokinase (Ketohexokinase, KHK) unter Verwendung des Substrats ATP. Im Gegensatz zu Glucokinase ist die Phosphorylierung von Fructose durch KHK spezifisch für Fructose und nicht geschwindigkeitsbeschränkt. Das Auffüllen der ATP-Speicher erfordert die Phosphorylierung von AMP zurück zu ATP über AMP-Kinase (die bei Insulinresistenz gehemmt wird (häufig bei Patienten mit NAFLD) oder die Umwandlung in Harnsäure über Xanthindehydrogenase, was zu Hyperurikämie führt. Die hohe Aktivität von KHK bei der Phosphorylierung von Fructose zu Fructose-1-phosphat in der Leber könnte bei gewohnheitsmäßigem Fructosekonsum zu einer hepatischen ATP-Verarmung führen.

Veröffentlichte Tier- und Humanstudien stützen unsere Hypothese, dass Fructose ein Risikofaktor für NAFLD und das Fortschreiten von NAFLD-bedingten Lebererkrankungen ist. In Tiermodellen induzieren Diäten mit hohem Fructosegehalt Merkmale des metabolischen Syndroms, einschließlich Gewichtszunahme, Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und Bluthochdruck. Ähnliche Effekte werden bei der Gabe anderer Einfachzucker wie Glucose nicht beobachtet. Die Verabreichung von Fructose (oder Saccharose) an Menschen verursacht auch Merkmale des metabolischen Syndroms, die ziemlich typisch für Patienten mit NAFLD sind. Fructose ist lipogen, stimuliert die Triglyceridsynthese und verursacht hepatische Steatose. Wie bereits bei Tieren berichtet, berichtete unsere Gruppe, dass ein erhöhter Fructosekonsum (nur als fructosehaltige Getränke bewertet) ein Risikofaktor für das metabolische Syndrom und durch Biopsie nachgewiesene NAFLD ist und dass Patienten mit NAFLD 3-4 mal mehr Fructose konsumieren als Alter, Geschlecht , und Massenindex (BMI) abgestimmte Kontrollen ohne Lebererkrankung.

Zusätzlich dazu, dass ein erhöhter Fruktosekonsum ein Risikofaktor für NAFLD ist, wurde Fruktose mit dem Fortschreiten der NAFLD-Krankheit in Verbindung gebracht. Die Verabreichung einer Diät mit 25 % der Gesamtenergie in Form von Saccharose (die 50 % Fructose enthält) führte innerhalb von 18 Tagen zu einem Anstieg der Aminotransferasewerte in der Leber. Diese Studie, die vor fast 25 Jahren durchgeführt wurde, ist umso alarmierender, als die derzeitige Zuckeraufnahme der Amerikaner in derselben Größenordnung liegt. In unserer Studie mit 427 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NAFLD war ein erhöhter Konsum von fructosehaltigen Getränken univariat mit verringertem Alter (p < 0,0001), männlichem Geschlecht (p < 0,0001), Hypertriglyceridämie (p < 0,04) und Low-High-Density-Lipoprotein assoziiert (HDL)-Cholesterin (< 0,0001), verringerte Serumglukose (P < 0,001), erhöhte Kalorienaufnahme (P < 0,0001) und Hyperurikämie (P < 0,0001). Nach Kontrolle von Alter, Geschlecht, BMI und Gesamtkalorienaufnahme war der tägliche Fruktosekonsum mit einem niedrigeren Steatosegrad und einem höheren Fibrosestadium assoziiert (jeweils p < 0,05). Da die Triglyceridsynthese ATP erfordert, nehmen wir an, dass eine niedrigere hepatische Steatose eine verstorbene ATP-Verfügbarkeit widerspiegeln kann. Darüber hinaus war bei älteren Erwachsenen (Alter ≥ 48 Jahre) der tägliche Verzehr von Fruktose mit einer erhöhten Leberentzündung (P < 0,05) und Hepatozytenballonbildung (P < 0,05) verbunden. Der/die Mechanismus/Mechanismen, durch die Fructose Leberschäden verursacht, sind jedoch noch unbekannt.

Zur Unterstützung unserer Hypothese, dass ATP-Mangel Leberschäden bei Patienten mit NAFLD zugrunde liegt, hat unsere Gruppe gezeigt, dass Patienten mit bioptisch nachgewiesener NAFLD im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen eine erhöhte hepatische mRNA (Messenger-Ribonukleinsäure)-Expression von KHK aufweisen. Tatsächlich ist in Pilotstudien am Menschen die intravenöse (IV) Fruktoseverabreichung mit einer hepatischen ATP-Verarmung verbunden, die durch 31P-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) beurteilt werden kann. Reduzierte hepatische ATP-Speicher sind bei übergewichtigen und fettleibigen Personen häufiger als bei schlanken Personen. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit NAFLD (n = 8) festgestellt, dass sich die Erholung von einer durch Fruktose induzierten ATP-Verarmung verzögert. Eine Einschränkung dieser bestehenden Arbeit ist jedoch die kleine Stichprobengröße und die Unfähigkeit, eine oder mehrere Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen BMI, NAFLD, Energiehomöostase und histologischen Merkmalen einer Leberschädigung zu beurteilen. In Leberzellen könnte eine ATP-Verarmung eine chronische Leberschädigung aufrechterhalten, indem sie fetthaltige Hepatozyten weniger proliferativ macht. Der hepatische ATP-Mangel fördert auch die Expansion von Lebervorläuferpopulationen, verursacht einen Stillstand der Proteinsynthese, induziert entzündliche und prooxidative Veränderungen, erhöht den Stress des endoplasmatischen Retikulums, fördert die Aktivierung von stressbedingten Kinasen, induziert eine mitochondriale Dysfunktion und erhöht die apoptotische Aktivität. Diese unterstützenden Daten deuten darauf hin, dass Fructose mit NAFLD, NASH und fortschreitender Fibrose in Verbindung gebracht werden kann. Weiterhin zeigt eine Studie von Loguercio et al. zeigten, dass erhöhte Harnsäurespiegel über dem Basalspiegel nach IV-Fruktoseinfusion bei Patienten mit Zirrhose (3 mg/dl) und NASH (1,9 mg/dl) signifikant höher (p < 0,01) waren als bei gesunden Kontrollpersonen (1,2 mg/dl) . Dieser Effekt wurde durch Fructose-1,6-diphosphat vollständig umgekehrt, das die Fähigkeit zur Resynthese von ATP (Adenosintriphosphat) aus ADP (Adenosindiphosphat) wieder auffüllen konnte. Daher könnte eine IV-Fructose-Challenge gesunde Probanden effektiv von chronischer Hepatitis und Zirrhose unterscheiden.

Der NAFLD fehlen genaue und robuste nicht-invasive Biomarker, um die histologische Krankheitsaktivität einzustufen und einzustufen. Dies ist ein entscheidendes Hindernis für das Verständnis des Einflusses dieses wichtigen Umweltrisikofaktors (erhöhter/gewohnheitsmäßiger Fruktosekonsum) auf die Pathogenese und das Fortschreiten von NAFLD. Derzeit erfordert eine zuverlässige Beurteilung der NAFLD eine Leberbiopsie und die Interpretation der Histologie. Serum-Aminotransferasespiegel und herkömmliche bildgebende Verfahren können Leberfett erkennen, aber NAFLD nicht einstufen oder einstufen. Darüber hinaus sind aktuelle Entwicklungen bei Biomarkern Querschnittscharakter und charakterisieren nicht die dynamischen Veränderungen, die einer Leberschädigung bei Patienten mit NAFLD zugrunde liegen. Die In-vivo-31P-MRS ermöglicht die Bewertung dynamischer Veränderungen einzelner phosphorhaltiger Metaboliten im Leberparenchym, wie Phosphomonoester (PME), ATP und anorganisches Phosphat (Pi). Die intravenöse Fruktosebelastung verändert die Phosphormetaboliten und ermöglicht die Beurteilung der Leberfunktion durch 31P-MRS. Andere Forscher haben gezeigt, dass die Beladung mit Fructose effektiv als Instrument zur Untersuchung der Veränderung der Stoffwechselschritte des Leberstoffwechsels bei Menschen mit alkoholbedingter Lebererkrankung eingesetzt werden könnte. Darüber hinaus verursacht eine intravenöse Fruktosebeladung bei Zirrhosepatienten einen signifikant höheren ATP-Abbau und eine deutlich höhere Harnsäureproduktion als bei gesunden Kontrollpersonen. Die Assoziationen zwischen Fruktose, erhöhter Harnsäure und ATP-Mangel in der Leber wurden bereits beschrieben. Erhöhte Harnsäure ist ein unabhängiger Risikofaktor für NAFLD und in Übereinstimmung mit unserer Hypothese kann Hyperurikämie ein Surrogatmarker für eine beeinträchtigte hepatische Energiehomöostase bei Patienten mit NAFLD sein. Der in Abbildung 1 dargestellte vorgeschlagene Mechanismus für fructosebedingten hepatischen ATP-Mangel, NAFLD, NASH und die damit verbundene Hyperurikämie ist neuartig, innovativ, wissenschaftlich streng und spricht ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit an – den Einfluss von Fructose auf die zunehmende Epidemie von NAFLD.