果糖对非酒精性脂肪性肝病代谢、能量稳态和磁共振生物标志物的影响

与肥胖症一样，NAFLD 和 NASH 与营养和富含饱和脂肪和精制糖的“西方饮食”密切相关。 尽管脂肪消耗量一直保持相对稳定，但饮食中果糖消耗量的显着增加（仅在过去 30 年就翻了一番以上）支持了果糖在 NAFLD 和代谢综合征中的作用。 尽管果糖相关肝损伤的机制尚未明确，但果糖相关肝三磷酸腺苷 (ATP) 耗竭可能会导致肝损伤。 对动物的观察表明，果糖会诱发代谢综合征和 NAFLD，而与能量摄入无关。 果糖代谢（与葡萄糖相反）的一个关键区别与 ATP 耗尽和腺苷一磷酸 (AMP) 激酶补充 ATP 储存的必要性有关。 与葡萄糖相反，最初的果糖代谢涉及果糖激酶（酮己糖激酶，KHK）使用底物 ATP 将果糖磷酸化为 1- 磷酸果糖。 与葡萄糖激酶不同，KHK 对果糖的磷酸化是果糖特异性的，不受速率限制。 ATP 储存的补充需要通过 AMP 激酶将 AMP 磷酸化回 ATP（其在胰岛素抵抗中受到抑制（在 NAFLD 患者中很常见）或通过黄嘌呤脱氢酶转化为尿酸导致高尿酸血症）。 KHK 在肝脏中将果糖磷酸化为果糖-1-磷酸的高活性，可能会导致肝脏 ATP 消耗和习惯性果糖消耗。

已发表的动物和人类研究支持我们的假设，即果糖是 NAFLD 和 NAFLD 相关肝病进展的危险因素。 在动物模型中，高果糖饮食会诱发代谢综合征的特征，包括体重增加、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和高血压。 其他单糖如葡萄糖的给药没有观察到类似的效果。 对人类施用果糖（或蔗糖）也会导致代谢综合征的特征，这在 NAFLD 患者中非常典型。 果糖是脂肪生成的，刺激甘油三酯合成并引起肝脂肪变性。 正如之前在动物身上报道的那样，我们的小组报告说，果糖摄入量增加（仅评估为含果糖饮料）是代谢综合征和经活检证实的 NAFLD 的危险因素，并且 NAFLD 患者摄入的果糖量是年龄、性别的 3-4 倍和质量指数 (BMI) 与没有肝病的对照相匹配。

除了增加果糖摄入量是 NAFLD 的危险因素外，果糖还与 NAFLD 疾病进展有关。 摄入占总能量 25% 的蔗糖（含 50% 果糖）的饮食导致肝脏转氨酶水平在 18 天内升高。 这项近 25 年前进行的研究更加令人担忧，因为目前美国人的糖摄入量处于同一范围内。 在我们对 427 名经活检证实为 NAFLD 的患者进行的研究中，含果糖饮料摄入量的增加与年龄（P < 0.0001）、男性（P < 0.0001）、高甘油三酯血症（P < 0.04）、低高密度脂蛋白降低单变量相关(HDL) 胆固醇 (<0.0001)、血糖降低 (P < 0.001)、卡路里摄入量增加 (P < 0.0001) 和高尿酸血症 (P < 0.0001)。 在控制了年龄、性别、BMI 和总卡路里摄入量后，每日果糖摄入量与较低的脂肪变性等级和较高的纤维化阶段相关（P < 0.05）。 由于甘油三酯合成需要 ATP，我们假设较低的肝脂肪变性可能反映了已故的 ATP 可用性。 此外，在老年人（≥ 48 岁）中，每天摄入果糖与肝脏炎症增加 (P < 0.05) 和肝细胞气球样变 (P < 0.05) 相关。 然而，果糖导致肝损伤的机制仍然未知。

为了支持我们的假设，即 ATP 耗竭是 NAFLD 患者肝损伤的基础，我们的小组已经证明，与匹配的对照组相比，经活检证实的 NAFLD 患者的 KHK 肝 mRNA（信使核糖核酸）表达增加。 事实上，在人体试点研究中，静脉内 (IV) 果糖给药与肝脏 ATP 消耗有关，这可以通过 31 P 磁共振波谱 (MRS) 进行评估。 肝脏 ATP 储存减少在超重和肥胖受试者中比在瘦受试者中更普遍。 此外，发现 NAFLD 患者从果糖诱导的 ATP 耗竭中恢复延迟 (n=8)。 然而，这项现有工作的局限性在于样本量小，并且无法评估 BMI、NAFLD、能量稳态和肝损伤的组织学特征之间的因果关系。 在肝细胞中，ATP 耗竭可通过降低脂肪肝细胞的增殖能力而使慢性肝损伤持续存在。 肝脏 ATP 耗竭还会促进肝脏祖细胞数量的增加，导致蛋白质合成停滞，诱导炎症和促氧化变化，增加内质网应激，促进应激相关激酶的激活，诱导线粒体功能障碍，并增加细胞凋亡活性。 这一支持数据表明，果糖可能与 NAFLD、NASH 和进行性纤维化有关。 此外，Logercio 等人的一项研究。表明，与健康对照组 (1.2 mg/dl) 相比，在肝硬化 (3 mg/dl) 和 NASH (1.9 mg/dl) 患者中，IV 果糖输注后尿酸水平高于基础水平的增加显着更高 (p < 0.01) . 这种作用被果糖 1,6-二磷酸完全逆转，它可以补充从 ADP（二磷酸腺苷）再合成 ATP（三磷酸腺苷）的能力。 因此，IV 果糖挑战可以有效区分健康受试者、慢性肝炎和肝硬化。

NAFLD 缺乏准确和强大的非侵入性生物标志物来对组织学疾病活动进行分级和分期。 这是理解这一重要环境风险因素（增加/习惯性果糖摄入）对 NAFLD 发病机制和进展的影响的关键障碍。 目前，可靠的评估 NAFLD 需要肝活检和组织学解释。 血清转氨酶水平和常规成像方法可以检测肝脏脂肪，但不能对 NAFLD 进行分级或分期。 此外，目前生物标志物的发展本质上是横断面的，并没有表征 NAFLD 患者肝损伤背后的动态变化。 体内 31P MRS 允许评估肝实质中单个含磷代谢物的动态变化，例如磷酸单酯 (PME)、ATP 和无机磷酸盐 (Pi)。 静脉内果糖负荷改变磷代谢物并允许通过 31P MRS 评估肝功能。 其他研究人员已经证明，果糖负荷可以有效地用作研究酒精相关肝病患者肝脏代谢代谢步骤变化的工具。 此外，静脉注射果糖负荷导致肝硬化患者的 ATP 降解和尿酸生成明显高于健康对照组。 果糖、尿酸增加和肝脏 ATP 耗竭之间的关联先前已有描述。 尿酸增加是 NAFLD 的独立危险因素，并且与我们的假设一致，高尿酸血症可能是 NAFLD 患者肝脏能量稳态受损的替代标志。 图 1 描述了与果糖相关的肝脏 ATP 耗竭、NAFLD、NASH 和相关高尿酸血症的拟议机制是新颖的、创新的、科学严谨的，解决了一个重要的公共卫生问题——果糖对 NAFLD 流行的影响。