Impatto del fruttosio sul metabolismo, sull'omeostasi energetica e sui biomarcatori della risonanza magnetica nella steatosi epatica non alcolica

Come l'obesità, la NAFLD e la NASH sono strettamente legate all'alimentazione e alla "dieta occidentale", ricca di grassi saturi e zuccheri raffinati. Sebbene il consumo di grassi sia rimasto relativamente stabile, il marcato aumento del consumo alimentare di fruttosio (più che raddoppiato solo negli ultimi 30 anni) supporta il ruolo del fruttosio nella NAFLD e nella sindrome metabolica. Sebbene i meccanismi per il danno epatico correlato al fruttosio non siano ancora ben definiti, la deplezione epatica dell'adenosina trifosfato (ATP) correlata al fruttosio può contribuire al danno epatico. Le osservazioni negli animali suggeriscono che il fruttosio induce la sindrome metabolica e la NAFLD indipendentemente dall'assunzione di energia. Una differenza fondamentale nel metabolismo del fruttosio (rispetto al glucosio) riguarda l'esaurimento dell'ATP e la necessità dell'adenosina monofosfato (AMP) chinasi per ricostituire le riserve di ATP. A differenza del glucosio, il metabolismo iniziale del fruttosio comporta la fosforilazione del fruttosio in fruttosio-1-fosfato da parte della fruttochinasi (chetoesochinasi, KHK) utilizzando il substrato ATP. A differenza della glucochinasi, la fosforilazione del fruttosio da parte di KHK è specifica per il fruttosio e non ha limiti di velocità. Il rifornimento delle riserve di ATP richiede la fosforilazione dell'AMP in ATP tramite AMP chinasi (che è inibita nella resistenza all'insulina (comune nei pazienti con NAFLD) o la conversione in acido urico tramite la xantina deidrogenasi con conseguente iperuricemia. L'elevata attività di KHK nella fosforilazione del fruttosio in fruttosio-1-fosfato nel fegato, potrebbe provocare l'esaurimento dell'ATP epatico con il consumo abituale di fruttosio.

Gli studi pubblicati sugli animali e sull'uomo supportano la nostra ipotesi che il fruttosio sia un fattore di rischio per la NAFLD e la progressione della malattia epatica correlata alla NAFLD. Nei modelli animali, le diete ricche di fruttosio inducono caratteristiche della sindrome metabolica tra cui aumento di peso, insulino-resistenza, ipertrigliceridemia e ipertensione. Effetti simili non si osservano con la somministrazione di altri zuccheri semplici come il glucosio. La somministrazione di fruttosio (o saccarosio) nell'uomo provoca anche caratteristiche della sindrome metabolica che sono abbastanza tipiche dei pazienti con NAFLD. Il fruttosio è lipogenico, stimola la sintesi dei trigliceridi e provoca steatosi epatica. Come precedentemente riportato negli animali, il nostro gruppo ha riferito che l'aumento del consumo di fruttosio (valutato solo come bevande contenenti fruttosio) è un fattore di rischio di sindrome metabolica e NAFLD comprovata da biopsia e che i pazienti con NAFLD consumano 3-4 volte più fruttosio rispetto all'età, al sesso e l'indice di massa (BMI) corrispondeva ai controlli senza malattia epatica.

Oltre all'aumento del consumo di fruttosio che è un fattore di rischio per la NAFLD, il fruttosio è stato implicato nella progressione della malattia NAFLD. La somministrazione di una dieta con il 25% dell'energia totale sotto forma di saccarosio (che contiene il 50% di fruttosio) ha determinato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica entro 18 giorni. Questo studio, condotto quasi 25 anni fa, è tanto più allarmante in quanto l'attuale assunzione di zucchero da parte degli americani si trova in questo stesso intervallo. Nel nostro studio su 427 pazienti con NAFLD comprovata da biopsia, l'aumento del consumo di bevande contenenti fruttosio è stato associato in modo univariato a diminuzione dell'età (P < 0,0001), sesso maschile (P < 0,0001), ipertrigliceridemia (P < 0,04), bassa lipoproteina ad alta densità (HDL) (<0,0001), diminuzione della glicemia (P <0,001), aumento dell'apporto calorico (P <0,0001) e iperuricemia (P <0,0001). Dopo aver controllato per età, sesso, indice di massa corporea e apporto calorico totale, il consumo giornaliero di fruttosio è stato associato a un grado di steatosi inferiore e a uno stadio di fibrosi più elevato (P <0,05 per ciascuno). Poiché la sintesi dei trigliceridi richiede ATP, ipotizziamo che una steatosi epatica inferiore possa riflettere la disponibilità di ATP nel defunto. Inoltre, negli anziani (età ≥ 48 anni), il consumo giornaliero di fruttosio era associato ad un aumento dell'infiammazione epatica (P <0,05) e del rigonfiamento degli epatociti (P ​​<0,05). Tuttavia, i meccanismi con cui il fruttosio provoca danni al fegato rimangono sconosciuti.

A sostegno della nostra ipotesi che la deplezione di ATP sia alla base del danno epatico nei pazienti con NAFLD, il nostro gruppo ha dimostrato che i pazienti con NAFLD comprovata da biopsia hanno una maggiore espressione di mRNA epatico (acido ribonucleico messaggero) di KHK rispetto ai controlli abbinati. Infatti, negli studi pilota sull'uomo, la somministrazione di fruttosio per via endovenosa (IV) è associata alla deplezione epatica di ATP che può essere valutata mediante spettroscopia di risonanza magnetica 31P (MRS). I depositi epatici ridotti di ATP sono più prevalenti nei soggetti in sovrappeso e obesi rispetto ai soggetti magri. Inoltre, il recupero dalla deplezione di ATP indotta da fruttosio è risultato ritardato nei pazienti con NAFLD (n=8). Tuttavia, una limitazione a questo lavoro esistente è la piccola dimensione del campione e l'incapacità di valutare una relazione di causa-effetto tra BMI, NAFLD, omeostasi energetica e caratteristiche istologiche del danno epatico. Nelle cellule epatiche, la deplezione di ATP potrebbe perpetuare il danno epatico cronico rendendo gli epatociti grassi meno proliferativi. La deplezione epatica di ATP incoraggia anche l'espansione delle popolazioni progenitrici del fegato, provoca l'arresto della sintesi proteica, induce cambiamenti infiammatori e proossidativi, aumenta lo stress del reticolo endoplasmatico, promuove l'attivazione delle chinasi legate allo stress, induce disfunzione mitocondriale e aumenta l'attività apoptotica. Questi dati di supporto suggeriscono che il fruttosio può essere associato a NAFLD, NASH e fibrosi progressiva. Inoltre, uno studio di Loguercio et al. hanno dimostrato che l'aumento dei livelli di acido urico al di sopra del livello basale dopo l'infusione di fruttosio IV era significativamente più alto (p <0,01) nei pazienti con cirrosi (3 mg/dl) e NASH (1,9 mg/dl) rispetto ai controlli sani (1,2 mg/dl) . Questo effetto è stato completamente annullato dal fruttosio 1,6-difosfato che potrebbe ricostituire la capacità di risintetizzare l'ATP (adenosina trifosfato) dall'ADP (adenosina difosfato). Pertanto, un test di fruttosio IV potrebbe differenziare efficacemente i soggetti sani, dall'epatite cronica, dalla cirrosi.

NAFLD manca di biomarcatori non invasivi accurati e robusti per classificare e mettere in scena l'attività della malattia istologica. Questa è una barriera fondamentale per comprendere l'influenza di questo importante fattore di rischio ambientale (aumento/consumo abituale di fruttosio) sulla patogenesi e progressione della NAFLD. Attualmente, una valutazione affidabile della NAFLD richiede la biopsia epatica e l'interpretazione dell'istologia. I livelli sierici di aminotransferasi e i metodi di imaging convenzionali possono rilevare il grasso del fegato ma non possono classificare o stadiare la NAFLD. Inoltre, gli attuali sviluppi nei biomarcatori sono di natura trasversale e non caratterizzano i cambiamenti dinamici che sono alla base del danno epatico nei pazienti con NAFLD. L'MRS 31P in vivo consente la valutazione dei cambiamenti dinamici dei singoli metaboliti contenenti fosforo nel parenchima epatico, come il fosfomonoestere (PME), l'ATP e il fosfato inorganico (Pi). Il carico di fruttosio per via endovenosa altera i metaboliti del fosforo e consente la valutazione della funzionalità epatica mediante 31P MRS. Altri ricercatori hanno dimostrato che il carico di fruttosio potrebbe essere utilizzato efficacemente come strumento per studiare il cambiamento nelle fasi metaboliche del metabolismo epatico negli esseri umani con malattia epatica correlata all'alcol. Inoltre, il carico di fruttosio EV provoca una degradazione dell'ATP e una produzione di acido urico significativamente più elevate nei pazienti cirrotici rispetto ai controlli sani. Le associazioni tra fruttosio, aumento dell'acido urico e deplezione epatica di ATP sono state precedentemente descritte. L'aumento dell'acido urico è un fattore di rischio indipendente per la NAFLD e, in linea con la nostra ipotesi, l'iperuricemia può essere un marker surrogato dell'omeostasi energetica epatica compromessa nei pazienti con NAFLD. Il meccanismo proposto per l'esaurimento dell'ATP epatico correlato al fruttosio, NAFLD, NASH e l'iperuricemia associata è illustrato nella Figura 1 è nuovo, innovativo, scientificamente rigoroso e affronta un'importante preoccupazione per la salute pubblica: l'impatto del fruttosio sulla crescente epidemia di NAFLD.