Impact van fructose op metabolisme, energiehomeostase en magnetische resonantie biomarkers bij niet-alcoholische leververvetting

Net als obesitas zijn NAFLD en NASH nauw verbonden met voeding en het 'westerse dieet' dat rijk is aan verzadigde vetten en geraffineerde suikers. Hoewel de vetconsumptie relatief stabiel is gebleven, ondersteunt de duidelijke toename van de fructoseconsumptie via de voeding (meer dan een verdubbeling alleen al in de afgelopen 30 jaar) de rol van fructose bij NAFLD en het metabool syndroom. Hoewel het (de) mechanisme(n) voor fructose-gerelateerde leverbeschadiging nog niet goed gedefinieerd is, kan fructose-gerelateerde hepatische adenosinetrifosfaat (ATP) depletie bijdragen aan leverbeschadiging. Waarnemingen bij dieren suggereren dat fructose het metabool syndroom en NAFLD induceert, onafhankelijk van de energie-inname. Een belangrijk verschil in fructosemetabolisme (in tegenstelling tot glucose) heeft betrekking op ATP-uitputting en de noodzaak van adenosinemonofosfaatkinase (AMP) om ATP-voorraden aan te vullen. In tegenstelling tot glucose omvat het aanvankelijke metabolisme van fructose fosforylering van fructose tot fructose-1-fosfaat door fructokinase (ketohexokinase, KHK) met behulp van het substraat ATP. In tegenstelling tot glucokinase is de fosforylering van fructose door KHK specifiek voor fructose en niet beperkt in snelheid. Aanvulling van ATP-voorraden vereist fosforylering van AMP terug naar ATP via AMP-kinase (dat wordt geremd bij insulineresistentie (gebruikelijk bij patiënten met NAFLD) of omzetting in urinezuur via xanthinedehydrogenase, resulterend in hyperurikemie. De hoge activiteit van KHK bij het fosforyleren van fructose tot fructose-1-fosfaat in de lever, zou kunnen resulteren in ATP-depletie in de lever met gebruikelijke fructoseconsumptie.

Gepubliceerde dier- en mensstudies ondersteunen onze hypothese dat fructose een risicofactor is voor progressie van NAFLD en NAFLD-gerelateerde leverziekte. In diermodellen veroorzaken diëten met veel fructose kenmerken van het metabool syndroom, waaronder gewichtstoename, insulineresistentie, hypertriglyceridemie en hypertensie. Soortgelijke effecten worden niet waargenomen bij de toediening van andere enkelvoudige suikers zoals glucose. Toediening van fructose (of sucrose) aan mensen veroorzaakt ook kenmerken van het metabool syndroom die vrij typerend zijn voor patiënten met NAFLD. Fructose is lipogeen, stimuleert de triglyceridensynthese en veroorzaakt hepatische steatose. Zoals eerder gemeld bij dieren, meldde onze groep dat een verhoogde fructoseconsumptie (beoordeeld als alleen fructosebevattende dranken) een risicofactor is voor metabool syndroom en door biopsie bewezen NAFLD en dat patiënten met NAFLD 3-4 keer meer fructose consumeren dan leeftijd, geslacht , en massa-index (BMI) kwamen overeen met controles zonder leverziekte.

Naast dat een verhoogde fructoseconsumptie een risicofactor is voor NAFLD, is fructose betrokken bij de progressie van de NAFLD-ziekte. De toediening van een dieet met 25% van de totale energie als sucrose (dat 50% fructose bevat) resulteerde binnen 18 dagen in een stijging van de leveraminotransferasespiegels. Deze studie, bijna 25 jaar geleden uitgevoerd, is des te alarmerender omdat de huidige suikerinname van Amerikanen binnen hetzelfde bereik ligt. In onze studie van 427 patiënten met door biopsie bewezen NAFLD, was een verhoogde consumptie van fructosebevattende dranken univariaat geassocieerd met een lagere leeftijd (P <0,0001), mannelijk geslacht (P <0,0001), hypertriglyceridemie (P <0,04), lipoproteïne met lage dichtheid (HDL) cholesterol (<0,0001), verlaagde serumglucose (P < 0,001), verhoogde calorie-inname (P < 0,0001) en hyperurikemie (P < 0,0001). Na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI en totale calorie-inname, was de dagelijkse fructoseconsumptie geassocieerd met een lagere steatosegraad en een hoger fibrosestadium (P <0,05 voor elk). Omdat triglyceridensynthese ATP vereist, veronderstellen we dat lagere hepatische steatose een weerspiegeling kan zijn van overleden ATP-beschikbaarheid. Bovendien was bij oudere volwassenen (leeftijd ≥ 48 jaar) de dagelijkse fructoseconsumptie geassocieerd met verhoogde leverontsteking (P < 0,05) en hepatocytballonvorming (P < 0,05). Het (de) mechanisme(n) waardoor fructose leverbeschadiging veroorzaakt, blijft echter onbekend.

Ter ondersteuning van onze hypothese dat ATP-depletie ten grondslag ligt aan leverbeschadiging bij patiënten met NAFLD, heeft onze groep aangetoond dat patiënten met door biopsie bewezen NAFLD een verhoogde hepatische mRNA-expressie (messenger ribonucleïnezuur) van KHK hebben in vergelijking met gematchte controles. In pilootstudies bij mensen wordt intraveneuze (IV) toediening van fructose inderdaad geassocieerd met ATP-depletie in de lever, wat kan worden beoordeeld met 31P magnetische resonantiespectroscopie (MRS). Verminderde ATP-voorraden in de lever komen vaker voor bij personen met overgewicht en obesitas dan bij magere personen. Bovendien bleek herstel van fructose-geïnduceerde ATP-depletie vertraagd te zijn bij patiënten met NAFLD (n=8). Een beperking van dit bestaande werk is echter de kleine steekproefomvang en het onvermogen om een ​​oorzaak-gevolgrelatie(s) tussen BMI, NAFLD, energiehomeostase en histologische kenmerken van leverbeschadiging te beoordelen. In levercellen zou ATP-depletie chronische leverbeschadiging kunnen bestendigen door vette hepatocyten minder proliferatief te maken. ATP-depletie in de lever stimuleert ook de uitbreiding van levervoorloperpopulaties, veroorzaakt stopzetting van de eiwitsynthese, induceert inflammatoire en prooxidatieve veranderingen, verhoogt de stress van het endoplasmatisch reticulum, bevordert de activering van stressgerelateerde kinasen, induceert mitochondriale disfunctie en verhoogt de apoptotische activiteit. Deze ondersteunende gegevens suggereren dat fructose geassocieerd kan zijn met NAFLD, NASH en progressieve fibrose. Verder is een studie van Loguercio et al. toonden aan dat verhoogde urinezuurspiegels boven het basale niveau na intraveneuze fructose-infusie significant hoger waren (p < 0,01) bij patiënten met cirrose (3 mg/dl) en NASH (1,9 mg/dl) dan bij gezonde controles (1,2 mg/dl) . Dit effect werd volledig omgekeerd door fructose-1,6-difosfaat, dat het vermogen om ATP (adenosinetrifosfaat) uit ADP (adenosinedifosfaat) te hersynthetiseren, zou kunnen aanvullen. Daarom zou een IV-fructose-uitdaging gezonde proefpersonen effectief kunnen onderscheiden van chronische hepatitis, van cirrose.

NAFLD mist nauwkeurige en robuuste niet-invasieve biomarkers om histologische ziekteactiviteit te beoordelen en te stadiëren. Dit is een kritische barrière voor het begrijpen van de invloed van deze belangrijke omgevingsrisicofactor (verhoogde/gebruikelijke fructoseconsumptie) op de pathogenese en progressie van NAFLD. Momenteel vereist een betrouwbare beoordeling van NAFLD leverbiopsie en interpretatie van histologie. Serumaminotransferaseniveaus en conventionele beeldvormingsmethoden kunnen levervet detecteren, maar kunnen NAFLD niet beoordelen of stadiumeren. Bovendien zijn de huidige ontwikkelingen in biomarkers cross-sectioneel van aard en karakteriseren ze niet de dynamische veranderingen die ten grondslag liggen aan leverbeschadiging bij patiënten met NAFLD. In vivo 31P MRS maakt de evaluatie mogelijk van dynamische veranderingen van individuele fosforbevattende metabolieten in het leverparenchym, zoals fosfomonoester (PME), ATP en anorganisch fosfaat (Pi). Intraveneuze fructosebelasting verandert de fosformetabolieten en maakt beoordeling van de leverfunctie door 31P MRS mogelijk. Andere onderzoekers hebben aangetoond dat het laden van fructose effectief kan worden gebruikt als een hulpmiddel om verandering in metabolische stappen van het levermetabolisme bij mensen met aan alcohol gerelateerde leverziekte te onderzoeken. Verder veroorzaakt intraveneuze fructose-lading significant hogere ATP-afbraak en urinezuurproductie bij patiënten met cirrose dan bij gezonde controles. De associaties tussen fructose, verhoogd urinezuur en ATP-depletie in de lever zijn eerder beschreven. Verhoogd urinezuur is een onafhankelijke risicofactor voor NAFLD en in overeenstemming met onze hypothese kan hyperurikemie een surrogaatmarker zijn van verminderde hepatische energiehomeostase bij patiënten met NAFLD. Het voorgestelde mechanisme voor fructose-gerelateerde ATP-depletie in de lever, NAFLD, NASH en de bijbehorende hyperurikemie, weergegeven in figuur 1, is nieuw, innovatief, wetenschappelijk rigoureus en pakt een belangrijk probleem voor de volksgezondheid aan: de impact van fructose op de toenemende epidemie van NAFLD.