Effekten av fruktose på metabolisme, energihomeostase og biomarkører for magnetisk resonans ved alkoholfri fettleversykdom

I likhet med fedme er NAFLD og NASH nært knyttet til ernæring og det "vestlige kostholdet" som er rikt på mettet fett og raffinert sukker. Selv om fettforbruket har holdt seg relativt stabilt, støtter den markerte økningen i kosttilskudd av fruktoseforbruk (mer enn dobling i løpet av de siste 30 årene alene) rollen til fruktose i NAFLD og det metabolske syndromet. Selv om mekanismen(e) for fruktoserelatert leverskade ennå ikke er godt definert, kan fruktoserelatert hepatisk adenosintrifosfat (ATP) utarming bidra til leverskade. Observasjoner hos dyr tyder på at fruktose induserer metabolsk syndrom og NAFLD uavhengig av energiinntak. En nøkkelforskjell i fruktosemetabolisme (i motsetning til glukose) er relatert til ATP-utarming og nødvendigheten av adenosinmonofosfat (AMP) kinase for å fylle opp ATP-lagrene. I motsetning til glukose, involverer initial fruktosemetabolisme fosforylering av fruktose til fruktose-1-fosfat av fruktokinase (ketohexokinase, KHK) ved bruk av substratet ATP. I motsetning til glukokinase, er fosforyleringen av fruktose av KHK spesifikk for fruktose og ikke hastighetsbegrenset. Etterfylling av ATP-lagre krever fosforylering av AMP tilbake til ATP via AMP-kinase (som er hemmet i insulinresistens (vanlig hos pasienter med NAFLD) eller konvertering til urinsyre via xantin-dehydrogenase som resulterer i hyperurikemi. Den høye aktiviteten til KHK i å fosforylere fruktose til fruktose-1-fosfat i leveren, kan resultere i hepatisk ATP-utarming med vanlig fruktoseforbruk.

Publiserte dyre- og menneskestudier støtter vår hypotese om at fruktose er en risikofaktor for NAFLD og NAFLD-relatert leversykdomsprogresjon. I dyremodeller induserer dietter med mye fruktose trekk ved det metabolske syndromet, inkludert vektøkning, insulinresistens, hypertriglyseridemi og hypertensjon. Lignende effekter er ikke observert ved administrering av andre enkle sukkerarter som glukose. Administrering av fruktose (eller sukrose) til mennesker forårsaker også trekk ved metabolsk syndrom som er ganske typisk for pasienter med NAFLD. Fruktose er lipogen, stimulerer triglyseridsyntese og forårsaker hepatisk steatose. Som tidligere rapportert hos dyr, rapporterte vår gruppe at økt fruktoseforbruk (vurdert kun som fruktoseholdige drikker) er en risikofaktor for metabolsk syndrom og biopsi-påvist NAFLD og at pasienter med NAFLD bruker 3-4 ganger mer fruktose enn alder, kjønn , og masseindeks (BMI) matchet kontroller uten leversykdom.

I tillegg til at økt fruktoseforbruk er en risikofaktor for NAFLD, har fruktose vært implisert i NAFLD-sykdomsprogresjon. Administrering av en diett med 25 % av total energi som sukrose (som inneholder 50 % fruktose) resulterte i en økning i leverens aminotransferasenivåer innen 18 dager. Denne studien, utført for nesten 25 år siden, er desto mer alarmerende ettersom dagens sukkerinntak av amerikanere er i samme område. I vår studie av 427 pasienter med biopsi-påvist NAFLD, var økt inntak av fruktoseholdige drikkevarer univariat assosiert med redusert alder (P < 0,0001), mannlig kjønn (P < 0,0001), hypertriglyseridemi (P < 0,04), lipoprotein med lav tetthet (HDL) kolesterol (<0,0001), redusert serumglukose (P < 0,001), økt kaloriinntak (P < 0,0001) og hyperurikemi (P < 0,0001). Etter kontroll for alder, kjønn, BMI og totalt kaloriinntak, var daglig fruktoseforbruk assosiert med lavere steatosegrad og høyere fibrosestadium (P < 0,05 for hver). Siden triglyseridsyntese krever ATP, antar vi at lavere leversteatose kan gjenspeile avdød ATP-tilgjengelighet. I tillegg, hos eldre voksne (alder ≥ 48 år), var daglig fruktoseforbruk assosiert med økt leverbetennelse (P < 0,05) og hepatocyttballongdannelse (P< 0,05). Mekanismen(e) som fruktose forårsaker leverskade med er imidlertid fortsatt ukjent.

Til støtte for vår hypotese om at ATP-utarming ligger til grunn for leverskade hos pasienter med NAFLD, har vår gruppe vist at pasienter med biopsi-påvist NAFLD har økt hepatisk mRNA (messenger ribonukleinsyre) ekspresjon av KHK sammenlignet med matchede kontroller. Faktisk, i humane pilotstudier er intravenøs (IV) fruktoseadministrasjon assosiert med hepatisk ATP-utarming som kan vurderes ved 31P magnetisk resonansspektroskopi (MRS). Reduserte ATP-lagre i leveren er mer utbredt hos overvektige og overvektige personer enn hos magre personer. Videre ble gjenoppretting fra fruktoseindusert ATP-utarming funnet å være forsinket hos pasienter med NAFLD (n=8). En begrensning for dette eksisterende arbeidet er imidlertid den lille prøvestørrelsen og manglende evne til å vurdere årsak-virkningsforhold mellom BMI, NAFLD, energihomeostase og histologiske trekk ved leverskade. I leverceller kan ATP-utarming opprettholde kronisk leverskade ved å gjøre fete hepatocytter mindre proliferative. Hepatisk ATP-utarming oppmuntrer også til utvidelse av leverprogenitorpopulasjoner, forårsaker stans i proteinsyntese, induserer inflammatoriske og prooksidative endringer, øker endoplasmatisk retikulumstress, fremmer aktivering av stressrelaterte kinaser, induserer mitokondriell dysfunksjon og øker apoptotisk aktivitet. Disse støttedataene antyder at fruktose kan være assosiert med NAFLD, NASH og progressiv fibrose. Videre, en studie av Loguercio et al. viste at økte urinsyrenivåer over basalnivået etter IV fruktoseinfusjon var signifikant høyere (p < 0,01) hos pasienter med cirrhose (3 mg/dl) og NASH (1,9 mg/dl) enn hos friske kontroller (1,2 mg/dl) . Denne effekten ble fullstendig reversert av fruktose 1,6-difosfat som kunne fylle opp evnen til å resyntetisere ATP (adenosintrifosfat) fra ADP (adenosin difosfat). Derfor kan en IV-fruktoseutfordring effektivt skille friske personer, fra kronisk hepatitt, fra skrumplever.

NAFLD mangler nøyaktige og robuste ikke-invasive biomarkører for å gradere og stadie histologisk sykdomsaktivitet. Dette er en kritisk barriere for å forstå påvirkningen av denne viktige miljørisikofaktoren (økt/vanlig fruktoseforbruk) på patogenesen og progresjonen av NAFLD. For tiden krever pålitelig vurdering NAFLD leverbiopsi og tolkning av histologi. Serumaminotransferasenivåer og konvensjonelle avbildningsmetoder kan oppdage leverfett, men kan ikke gradere eller stadie NAFLD. Videre er dagens utvikling innen biomarkør av tverrsnitt og karakteriserer ikke de dynamiske endringene som ligger til grunn for leverskade hos pasienter med NAFLD. In vivo 31P MRS tillater evaluering av dynamiske endringer av individuelle fosforholdige metabolitter i leverparenkymet, slik som fosfomonoester (PME), ATP og uorganisk fosfat (Pi). Intravenøs fruktosebelastning endrer fosformetabolitter og tillater vurdering av leverfunksjon ved 31P MRS. Andre etterforskere har vist at fruktosebelastning kan brukes effektivt som et verktøy for å undersøke endringer i metabolske trinn i levermetabolismen hos mennesker med alkoholrelatert leversykdom. Videre forårsaker IV-fruktosebelastning betydelig høyere ATP-nedbrytning og urinsyreproduksjon hos cirrhotiske pasienter enn hos friske kontroller. Assosiasjonene mellom fruktose, økt urinsyre og hepatisk ATP-utarming er tidligere beskrevet. Økt urinsyre er en uavhengig risikofaktor for NAFLD, og ​​i tråd med vår hypotese kan hyperurikemi være en surrogatmarkør for nedsatt leverenergihomeostase hos pasienter med NAFLD. Den foreslåtte mekanismen for fruktoserelatert lever-ATP-utarming, NAFLD, NASH og den tilhørende hyperurikemien er avbildet i figur 1 er ny, innovativ, vitenskapelig streng og adresserer et viktig folkehelseproblem - virkningen av fruktose på den økende epidemien av NAFLD.