A fruktóz hatása az anyagcserére, az energia homeosztázisra és a mágneses rezonancia biomarkerekre az alkoholmentes zsírmáj betegségben

Az elhízáshoz hasonlóan a NAFLD és a NASH is szorosan kapcsolódik a táplálkozáshoz és a "nyugati diétához", amely gazdag telített zsírokban és finomított cukrokban. Bár a zsírfogyasztás viszonylag stabil maradt, az étrendi fruktózfogyasztás jelentős növekedése (csak az elmúlt 30 évben több mint kétszeresére nőtt) alátámasztja a fruktóz szerepét a NAFLD-ben és a metabolikus szindrómában. Bár a fruktózhoz kapcsolódó májkárosodás mechanizmusa(i) még nem pontosan meghatározott, a fruktózhoz kapcsolódó máj adenozin-trifoszfát (ATP) kimerülése hozzájárulhat a májkárosodáshoz. Az állatokon végzett megfigyelések arra utalnak, hogy a fruktóz metabolikus szindrómát és NAFLD-t vált ki, függetlenül az energiabeviteltől. Az egyik legfontosabb különbség a fruktóz metabolizmusban (szemben a glükózzal) az ATP kimerüléséhez és az adenozin-monofoszfát (AMP) kináz szükségességéhez kapcsolódik az ATP-raktárak feltöltéséhez. A glükózzal ellentétben a kezdeti fruktóz metabolizmus magában foglalja a fruktóz fruktóz-1-foszfáttá történő foszforilációját a fruktokináz (ketohexokináz, KHK) által az ATP szubsztrát segítségével. A glükokinázzal ellentétben a fruktóz KHK általi foszforilációja specifikus a fruktózra, és nem korlátozott. Az ATP-raktárak feltöltéséhez az AMP-nek az AMP-kinázon keresztül vissza kell foszforilálódnia ATP-vé (amely gátolja az inzulinrezisztenciát (gyakran NAFLD-ben szenvedő betegeknél), vagy húgysavvá történő átalakulását xantin-dehidrogenázon keresztül, ami hiperurikémiát eredményez). A KHK magas aktivitása a májban a fruktóz fruktóz-1-foszfáttá történő foszforilálásában a szokásos fruktózfogyasztás mellett a máj ATP-csökkenését eredményezheti.

Publikált állatokon és embereken végzett vizsgálatok alátámasztják azt a hipotézisünket, hogy a fruktóz kockázati tényező a NAFLD és a NAFLD-vel kapcsolatos májbetegség progressziójában. Állatmodellekben a magas fruktóztartalmú étrend a metabolikus szindróma jellemzőit idézi elő, beleértve a súlygyarapodást, az inzulinrezisztenciát, a hipertrigliceridémiát és a magas vérnyomást. Hasonló hatások nem figyelhetők meg más egyszerű cukrok, például glükóz adagolásakor. A fruktóz (vagy szacharóz) embernek történő beadása szintén a metabolikus szindróma jellemzőit okozza, amelyek meglehetősen jellemzőek a NAFLD-ben szenvedő betegekre. A fruktóz lipogén, serkenti a triglicerid szintézist és májzsugorodást okoz. Amint arról korábban állatokon beszámoltunk, csoportunk arról számolt be, hogy a megnövekedett fruktózfogyasztás (csak fruktóz tartalmú italként értékelve) a metabolikus szindróma és a biopsziával igazolt NAFLD kockázati tényezője, és hogy a NAFLD-ben szenvedő betegek 3-4-szer több fruktózt fogyasztanak, mint életkoruk és nemük. , és a tömegindex (BMI) megegyezett a májbetegség nélküli kontrollokkal.

Amellett, hogy a megnövekedett fruktózfogyasztás a NAFLD kockázati tényezője, a fruktóz szerepet játszik a NAFLD betegség progressziójában. A teljes energia 25%-át szacharózból (50% fruktózt tartalmazó) tartalmazó étrend beadása 18 napon belül a máj aminotranszferázszintjének emelkedését eredményezte. Ez a közel 25 évvel ezelőtt elvégzett tanulmány annál is riasztóbb, mivel az amerikaiak jelenlegi cukorbevitele ugyanebben a tartományban van. 427, biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatunkban a fruktóz tartalmú italok megnövekedett fogyasztása egyváltozós összefüggést mutatott az életkorral (P < 0,0001), a férfi nemmel (P < 0,0001), a hipertrigliceridémiával (P < 0,04), az alacsony sűrűségű lipoproteinnel. (HDL) koleszterin (<0,0001), csökkent szérum glükóz (P < 0,001), megnövekedett kalóriabevitel (P < 0,0001) és hiperurikémia (P < 0,0001). Az életkor, a nem, a BMI és a teljes kalóriabevitel ellenőrzése után a napi fruktózfogyasztás alacsonyabb steatosis-fokozatú és magasabb fibrózisstádiumú volt (P <0,05 mindegyiknél). Mivel a trigliceridszintézishez ATP-re van szükség, feltételezzük, hogy az alacsonyabb májzsugorodás az elhalt ATP rendelkezésre állását tükrözheti. Ezenkívül idősebb felnőtteknél (48 év feletti életkor) a napi fruktózfogyasztás fokozott májgyulladással (P < 0,05) és hepatocita ballonosodással (P< 0,05) társult. A fruktóz májkárosodást okozó mechanizmus(ok) azonban továbbra sem ismertek.

Hipotézisünk alátámasztására, miszerint az ATP-kiürülés áll a májkárosodás hátterében NAFLD-ben szenvedő betegeknél, csoportunk kimutatta, hogy a biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő betegeknél megnövekedett a KHK máj mRNS (messenger ribonukleinsav) expressziója a megfelelő kontrollokhoz képest. Valójában humán kísérleti vizsgálatokban az intravénás (IV) fruktóz adagolás a máj ATP-csökkenésével jár, amely 31P mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) értékelhető. A csökkent máj ATP-raktárak gyakrabban fordulnak elő túlsúlyos és elhízott személyeknél, mint soványoknál. Továbbá azt találták, hogy a fruktóz által kiváltott ATP-kiürülésből való felépülés késik a NAFLD-ben szenvedő betegeknél (n=8). Ennek a meglévő munkának azonban korlátja a kis mintaméret, valamint a BMI, a NAFLD, az energiahomeosztázis és a májkárosodás szövettani jellemzői közötti ok-okozati összefüggés(ek) értékelésének képtelensége. A májsejtekben az ATP kimerülése állandósíthatja a krónikus májkárosodást azáltal, hogy a zsíros hepatociták kevésbé proliferatívak. A máj ATP-kimerülése szintén ösztönzi a máj progenitor populációinak bővülését, leállítja a fehérjeszintézist, gyulladásos és prooxidatív változásokat idéz elő, fokozza az endoplazmatikus retikulum stresszt, elősegíti a stresszhez kapcsolódó kinázok aktiválódását, mitokondriális diszfunkciót indukál és fokozza az apoptotikus aktivitást. Ezek az alátámasztó adatok arra utalnak, hogy a fruktóz összefüggésbe hozható a NAFLD-vel, a NASH-val és a progresszív fibrózissal. Továbbá Loguercio et al. kimutatták, hogy az IV fruktóz infúziót követően az alapszint fölé emelkedett húgysavszint szignifikánsan magasabb volt (p < 0,01) cirrhosisban (3 mg/dl) és NASH-ban (1,9 mg/dl) szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál (1,2 mg/dl). . Ezt a hatást teljesen megfordította a fruktóz 1,6-difoszfát, amely pótolhatja az ATP (adenozin-trifoszfát) ADP-ből (adenozin-difoszfát) újraszintetizálásának képességét. Ezért az iv. fruktóz kihívás hatékonyan megkülönböztetheti az egészséges alanyokat a krónikus hepatitistől és a cirrhosistól.

A NAFLD-ben hiányoznak a pontos és robusztus, nem invazív biomarkerek a betegség szövettani aktivitásának minősítésére és stádiumára. Ez kritikus akadálya ennek a fontos környezeti kockázati tényezőnek (fokozott/szokásos fruktózfogyasztás) a NAFLD patogenezisére és progressziójára gyakorolt ​​hatásának megértésében. Jelenleg a NAFLD megbízható értékelése májbiopsziát és a szövettan értelmezését igényli. A szérum aminotranszferáz szintjei és a hagyományos képalkotó módszerek képesek kimutatni a májzsírt, de nem tudják minősíteni vagy stádiumozni a NAFLD-t. Ezenkívül a biomarker jelenlegi fejlesztései keresztmetszeti jellegűek, és nem jellemzik azokat a dinamikus változásokat, amelyek a NAFLD-ben szenvedő betegek májkárosodásának hátterében állnak. Az in vivo 31P MRS lehetővé teszi az egyes foszfortartalmú metabolitok dinamikus változásainak értékelését a máj parenchymában, mint például a foszfomonoészter (PME), ATP és szervetlen foszfát (Pi). Az intravénás fruktózterhelés megváltoztatja a foszfor metabolitokat, és lehetővé teszi a májfunkció értékelését 31P MRS segítségével. Más kutatók kimutatták, hogy a fruktóz terhelés hatékonyan használható eszközként a máj metabolizmusának metabolikus lépéseiben bekövetkező változások vizsgálatára alkohollal összefüggő májbetegségben szenvedő embereknél. Továbbá az IV. fruktóz terhelés szignifikánsan nagyobb ATP lebomlását és húgysavtermelést okoz cirrhotikus betegekben, mint az egészséges kontrollokban. A fruktóz, a megnövekedett húgysav és a máj ATP-kiürülése közötti összefüggéseket korábban leírták. A megnövekedett húgysav a NAFLD független kockázati tényezője, és hipotézisünknek megfelelően a hyperuricemia a károsodott májenergia-homeosztázis helyettesítő markere lehet NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Az 1. ábrán látható, a fruktózhoz kapcsolódó máj ATP-kiürülésének, a NAFLD-nek, a NASH-nak és a kapcsolódó hiperurikémiának javasolt mechanizmusa újszerű, innovatív, tudományosan szigorú, és egy fontos közegészségügyi aggodalomra ad választ – a fruktóz hatását a növekvő NAFLD-járványra.