Влияние фруктозы на метаболизм, энергетический гомеостаз и магнитно-резонансные биомаркеры при неалкогольной жировой болезни печени

Как и ожирение, НАЖБП и НАСГ тесно связаны с питанием и «западной диетой», богатой насыщенными жирами и рафинированным сахаром. Хотя потребление жиров остается относительно стабильным, заметное увеличение потребления фруктозы с пищей (более чем вдвое только за последние 30 лет) подтверждает роль фруктозы в НАЖБП и метаболическом синдроме. Хотя механизм(ы) повреждения печени, связанного с фруктозой, еще недостаточно определен, связанное с фруктозой истощение печеночного аденозинтрифосфата (АТФ) может способствовать повреждению печени. Наблюдения за животными позволяют предположить, что фруктоза вызывает метаболический синдром и НАЖБП независимо от потребления энергии. Одно ключевое отличие метаболизма фруктозы (в отличие от глюкозы) связано с истощением АТФ и необходимостью киназы аденозинмонофосфата (АМФ) для пополнения запасов АТФ. В отличие от глюкозы, начальный метаболизм фруктозы включает фосфорилирование фруктозы до фруктозо-1-фосфата фруктокиназой (кетогексокиназой, KHK) с использованием субстрата АТФ. В отличие от глюкокиназы, фосфорилирование фруктозы с помощью KHK специфично для фруктозы и не ограничено по скорости. Пополнение запасов АТФ требует фосфорилирования АМФ обратно в АТФ с помощью АМФ-киназы (которая ингибируется при резистентности к инсулину (часто у пациентов с НАЖБП) или превращения в мочевую кислоту с помощью ксантиндегидрогеназы, что приводит к гиперурикемии. Высокая активность KHK в фосфорилировании фруктозы до фруктозо-1-фосфата в печени может привести к истощению запасов АТФ в печени при обычном потреблении фруктозы.

Опубликованные исследования на животных и людях подтверждают нашу гипотезу о том, что фруктоза является фактором риска для НАЖБП и прогрессирования заболевания печени, связанного с НАЖБП. В моделях на животных диеты с высоким содержанием фруктозы вызывают признаки метаболического синдрома, включая увеличение веса, резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию и гипертонию. Подобных эффектов не наблюдается при введении других простых сахаров, таких как глюкоза. Введение фруктозы (или сахарозы) человеку также вызывает признаки метаболического синдрома, которые весьма типичны для пациентов с НАЖБП. Фруктоза является липогенной, стимулирует синтез триглицеридов и вызывает стеатоз печени. Как сообщалось ранее на животных, наша группа сообщила, что повышенное потребление фруктозы (оцениваемое только как напитки, содержащие фруктозу) является фактором риска развития метаболического синдрома и НАЖБП, подтвержденной биопсией, и что пациенты с НАЖБП потребляют в 3-4 раза больше фруктозы, чем возраст, пол. , а индекс массы тела (ИМТ) соответствовал контрольной группе без заболеваний печени.

В дополнение к тому, что повышенное потребление фруктозы является фактором риска развития НАЖБП, фруктоза также связана с прогрессированием заболевания. Введение диеты с 25% общей энергии в виде сахарозы (которая содержит 50% фруктозы) приводило к повышению уровня печеночных аминотрансфераз в течение 18 дней. Это исследование, проведенное почти 25 лет назад, тем более тревожно, что текущее потребление сахара американцами находится в том же диапазоне. В нашем исследовании 427 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП повышенное потребление напитков, содержащих фруктозу, было однозначно связано с уменьшением возраста (P < 0,0001), мужского пола (P < 0,0001), гипертриглицеридемии (P < 0,04), низкого уровня липопротеинов высокой плотности. (ЛПВП) холестерин (<0,0001), снижение уровня глюкозы в сыворотке (P <0,001), увеличение потребления калорий (P <0,0001) и гиперурикемия (P <0,0001). После контроля возраста, пола, ИМТ и общего потребления калорий ежедневное потребление фруктозы было связано с более низкой степенью стеатоза и более высокой стадией фиброза (P <0,05 для каждого). Поскольку для синтеза триглицеридов требуется АТФ, мы предполагаем, что более низкий стеатоз печени может отражать доступность умершего АТФ. Кроме того, у пожилых людей (возраст ≥ 48 лет) ежедневное потребление фруктозы было связано с усилением воспаления печени (P < 0,05) и вздутием гепатоцитов (P < 0,05). Однако механизм(ы), с помощью которого фруктоза вызывает повреждение печени, остается неизвестным.

В поддержку нашей гипотезы о том, что истощение АТФ лежит в основе повреждения печени у пациентов с НАЖБП, наша группа продемонстрировала, что у пациентов с НАЖБП, подтвержденной биопсией, повышена экспрессия KHK в печеночной мРНК (мессенджер рибонуклеиновой кислоты) по сравнению с контрольной группой. Действительно, в пилотных исследованиях на людях внутривенное (в/в) введение фруктозы связано с истощением АТФ в печени, что можно оценить с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) с 31Р. Сниженные запасы АТФ в печени более характерны для людей с избыточной массой тела и ожирением, чем для людей с худощавым телосложением. Кроме того, было обнаружено, что восстановление после вызванного фруктозой истощения АТФ задерживается у пациентов с НАЖБП (n = 8). Однако ограничением этой существующей работы является небольшой размер выборки и невозможность оценить причинно-следственные связи между ИМТ, НАЖБП, энергетическим гомеостазом и гистологическими характеристиками повреждения печени. В клетках печени истощение АТФ может увековечить хроническое повреждение печени, делая жировые гепатоциты менее пролиферативными. Истощение АТФ в печени также способствует увеличению популяций предшественников печени, вызывает остановку синтеза белка, вызывает воспалительные и прооксидантные изменения, увеличивает стресс эндоплазматического ретикулума, способствует активации связанных со стрессом киназ, вызывает митохондриальную дисфункцию и увеличивает апоптотическую активность. Эти подтверждающие данные свидетельствуют о том, что фруктоза может быть связана с НАЖБП, НАСГ и прогрессирующим фиброзом. Кроме того, исследование Loguercio et al. продемонстрировали, что повышение уровня мочевой кислоты выше базального уровня после внутривенного вливания фруктозы было значительно выше (p < 0,01) у пациентов с циррозом печени (3 мг/дл) и НАСГ (1,9 мг/дл), чем у здоровых людей (1,2 мг/дл). . Этот эффект был полностью нейтрализован фруктозо-1,6-дифосфатом, который мог восстановить способность к ресинтезу АТФ (аденозинтрифосфата) из АДФ (аденозиндифосфата). Таким образом, внутривенное введение фруктозы может эффективно дифференцировать здоровых людей от хронического гепатита и цирроза печени.

НАЖБП не хватает точных и надежных неинвазивных биомаркеров для оценки и определения стадии гистологической активности заболевания. Это является критическим препятствием для понимания влияния этого важного фактора риска окружающей среды (повышенное/привычное потребление фруктозы) на патогенез и прогрессирование НАЖБП. В настоящее время для достоверной оценки НАЖБП требуется биопсия печени и интерпретация результатов гистологического исследования. Уровни аминотрансфераз в сыворотке и обычные методы визуализации могут обнаружить жир печени, но не могут определить степень или стадию НАЖБП. Кроме того, текущие разработки биомаркеров носят перекрестный характер и не характеризуют динамические изменения, лежащие в основе поражения печени у пациентов с НАЖБП. In vivo 31P MRS позволяет оценить динамические изменения отдельных фосфорсодержащих метаболитов в паренхиме печени, таких как фосфомоноэфир (ФМЭ), АТФ и неорганический фосфат (Pi). Внутривенное введение фруктозы изменяет метаболиты фосфора и позволяет оценить функцию печени с помощью 31P MRS. Другие исследователи продемонстрировали, что загрузка фруктозой может быть эффективно использована в качестве инструмента для изучения изменений метаболических стадий печеночного метаболизма у людей с алкогольным заболеванием печени. Кроме того, внутривенная нагрузка фруктозой вызывает значительно более высокую деградацию АТФ и образование мочевой кислоты у пациентов с циррозом печени, чем у здоровых людей. Связь между фруктозой, повышенным содержанием мочевой кислоты и истощением запасов АТФ в печени была описана ранее. Повышенная мочевая кислота является независимым фактором риска НАЖБП, и в соответствии с нашей гипотезой гиперурикемия может быть суррогатным маркером нарушения энергетического гомеостаза печени у пациентов с НАЖБП. Предлагаемый механизм связанного с фруктозой истощения запасов АТФ в печени, НАЖБП, НАСГ и связанной с ними гиперурикемии, изображенный на рисунке 1, является новым, инновационным, научно обоснованным и решает важную проблему общественного здравоохранения — влияние фруктозы на растущую эпидемию НАЖБП.