転移性膵臓がんにおけるLCL161とゲムシタビンとNab-パクリタキセルの第I相試験
転移性膵臓がん患者を対象としたアポトーシス促進アゴニスト、LCL161、ゲムシタビンとNab-パクリタキセルの第I相試験
調査の概要
詳細な説明
進行性膵腺がん治療のための治療選択肢の改善については、引き続き研究が必要です。 1997 年以来、ゲムシタビンは進行膵臓癌の第一選択治療薬であり、生存期間中央値は 5.7 か月、1 年生存率は 20% でした (Eli Lilly 1996)。 ゲムシタビンを骨格として使用する併用療法が研究されているが、エルロチニブとゲムシタビンによる全生存期間（OS）のわずかな増加を除いて、ゲムシタビン単独療法より優れているものはない（Moore et al 2007）。 転移性膵臓がん患者342名を対象とした一次治療としてFOLFIRINOXとゲムシタビンを比較した研究では、OS中央値はFOLFIRINOX群で11.1カ月、ゲムシタビン群で6.8カ月でした。しかし、FOLFIRINOX グループはより多くの有害事象、特に発熱性好中球減少症を経験しました (Conroy et al 2011)。
LCL161 は、生体安定性、細胞透過性、低分子量の Smac 模倣化合物です。 これは、経口で生物学的に利用可能な汎 IAP 阻害剤であり、パクリタキセルと組み合わせて投与すると、細胞株の少数のサブセットで、さらに多くの細胞株や異種移植モデルで単剤として抗腫瘍効果を示します。
ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル）は、生理食塩水に容易に溶解する製剤であり、従来の非結合パクリタキセルに必要な脂質ベースの溶媒（すなわち、Cremophor EL）や、過敏症反応のためのコルチコステロイドや抗ヒスタミン剤の前投薬が不要になります。 nab-パクリタキセルは、腫瘍間質内の酸性でシステインが豊富な分泌タンパク質（SPARC）に積極的に結合することも示されています。SPARCは膵臓がんで高度に発現しており、nab-パクリタキセル内のアルブミンに積極的に結合し、薬剤をさらに濃縮します。腫瘍。 腫瘍細胞の間質における SPARC 発現は、生存率の低下と関連しています。 転移性膵臓腺癌患者67名を対象とした第I/II相試験（Von Hoff et al 2011）では、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの併用療法は、かなりの抗腫瘍活性を伴う忍容可能な副作用があり、第III相評価が正当化された。
第 III 相試験 (MPACT) は、nab-パクリタキセルとゲムシタビンを併用した場合の生存率がゲムシタビン単独よりも優れていることを確認した大規模な国際試験です。 nab-パクリタキセルとゲムシタビンは、転移性膵臓がん患者の治療の新しい標準です (Von Hoff et al 2013)。 しかし、この研究は膵臓腺癌患者のOSを大幅に改善する可能性を示しているが、これらの薬剤に対する不感受性はアポトーシスに対する抵抗性によって起こる可能性が高く、これは臨床検査で膵臓腺癌の治療に使用されるほとんどの細胞傷害性薬剤で起こることが観察されている。過去に癌を患ったことがある（Westpal and Kaltoff 2003）。 アポトーシス経路の利用は、最終的に、治療抵抗性経路を選択的に回避する、より効果的で毒性の少ない抗がん療法を提供する可能性がある。
上記に基づいて、LCL161 と nab-パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用は安全で忍容性が高いと判断され、実質的な抗腫瘍活性を示す可能性が高く、第 II 相評価が正当化されます。
パート A - 第 I 相安全性試験には、最大 24 人の患者が登録されます。 併用療法が安全で忍容性が高く、実質的な抗腫瘍活性を示した場合、追加の 12 人の患者からなる安全性拡大コホートがパート B - 有効性研究に登録され、完全寛解をエンドポイントとする LCL161 の忍容性と有効性がさらに確認されます。 (CR)。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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incl Tyler, TX and Dallas, TX、Texas、アメリカ
- 2 Sites
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は、スクリーニング手順の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
- 登録前に、署名済みの患者許可フォーム (HIPPA) を取得している必要があります。
- 年齢は18歳以上。
- 予定された訪問、治療計画、臨床検査に喜んで従うことができる
- 患者は経口薬を飲み込み、保持することができます。
- RECIST バージョン 1.1 で定義されている、コンピューター断層撮影スキャンによる疾患を伴う、組織学的または細胞学的に記録された測定可能な転移性 (ステージ IV) 膵臓がん。
- ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 1。
必要なベースライン検査室ステータス:
- ヘモグロビン (Hgb) ≥ 90 g/L (9 g/dL)
- 血小板 ≥ 100 x 109/L (100,000/mm3)
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500/mm3)
- 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN (正常の上限)
- AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN。 ただし、AST および ALT ≤ 5 x ULN でなければならない肝臓に腫瘍が関与している患者を除く。
- 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または 24 時間クレアチニンクリアランス ≥ 40 mL/min
- 患者はこれまでにステージ IV の膵臓がんの治療を受けていませんでした。 注: ただし、放射線療法中および放射線療法後 4 週間以内に放射線増感剤として投与されるフルオロウラシルまたはゲムシタビンによる事前の補助治療は許可されます。 患者が補助療法を受けた場合、腫瘍の再発は最後の治療から 6 か月以上経過している必要があります。
除外基準:
- 患者は、治験中の患者の毒性リスクを高める可能性がある、または疾患関連毒性と治験治療関連毒性の区別を混乱させる可能性がある、重篤な病状および/または制御されていない病状を併発している。
患者は、以下のいずれかを含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患を患っている。
- 心室性頻脈性不整脈の既往または存在
- 不安定な心房細動の存在（心室反応 > 100 bpm）。安定した心房細動を有する患者は、他の心臓除外基準を満たさない限り、対象となります。
- 患者は現在、1日あたりプレドニゾン（またはそのグルココルチコイド同等物）10 mg以上の用量でコルチコステロイドによる慢性（14日間を超える）治療、または治験薬の開始前に中止できないその他の慢性免疫抑制治療を受けている。
- 患者は現在、CYP3A4/5のみを介して代謝され、治療指数が狭いか、または強力なCYP2C8阻害剤である薬剤による治療を受けています。またはQT延長のリスクがあり、CYP3A基質である薬剤による治療を受けている。 他の CYP2C8 または CYP3A4/5 相互作用薬を服用している患者には注意が必要です。
- 患者は、LCL161 の吸収を大きく変える可能性のある胃腸 (GI) 機能障害または GI 疾患を患っています。
- 患者は妊娠中または授乳中（授乳中）の女性であり、妊娠とは、受胎後、β-HCG臨床検査陽性（> 5 mIU/mL）によって確認される妊娠終了までの女性の状態と定義されます。
患者は、妊娠する可能性のある女性であり、生理学的に妊娠する能力があり、投与中および治験治療後90日間、非常に効果的な避妊方法の使用を拒否するすべての女性と定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。
- 完全な禁欲または
- 男性パートナーまたは女性の不妊手術または
次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c、または b+c):
- 経口、注射、または埋め込みによるホルモン避妊法の使用
- 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置
- バリア避妊法：男性パートナー用のコンドーム、または殺精子剤を使用した閉塞キャップ（隔膜または子宮頸部/円蓋キャップ）/ゲル/フィルム/クリーム/膣座薬。
注: 閉経後の女性もこの研究に参加することができます。 女性は、適切な臨床プロフィール（例、適切な年齢、血管運動症状の病歴など）を伴う自然（自然）無月経が12か月続いている場合、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている場合、閉経後であり、出産の可能性がないとみなされる。または少なくとも6週間前に卵管結紮を行う。 卵巣摘出術のみの場合、女性は、フォローアップのホルモンレベル評価によって生殖状態が確認された場合にのみ、出産の可能性がないとみなされます。
- 患者はコンドームの使用を控えている。 性的に活発な男性は、薬を服用している間および治験薬の中止後3か月間は性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間中に子供を産むべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要があります。
- 患者には治療の有無にかかわらずリンパ腫の病歴がある。
- 患者には間質性肺炎の既往歴がある。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：LCL161 +ゲムシタビン +nab-パクリタキセル
LCL161 (錠剤): 600、1200、または 1800 mg 週 1 回 (1、8、15 日目) 3 週間、28 日ごと ゲムシタビン IV: 1,000 mg/m2 週 1 回 (1、8、15 日目) 3 週間週、28 日ごと nab-パクリタキセル IV: 100 または 125 mg/m2 を週に 1 回 (1、8、15 日目)、3 週間、28 日ごと
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LCL161 (錠剤): 300、600、1200、または 1800 mg を週に 1 回 (1、8、15 日目)、3 週間、28 日ごとに投与
ゲムシタビン IV: 1,000 mg/m2 を週に 1 回 (1、8、15 日目)、3 週間、28 日ごとに投与
他の名前：
nab-パクリタキセル IV: 125 mg/m2 を週に 1 回 (1、8、15 日目)、3 週間、28 日ごとに投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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LCL161の最大耐用量
時間枠：1.6年
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患者が許容できる LCL161 の最大用量 (錠剤: 600、1200、または 1800 mg を週 1 回 (1、8、15 日目)、3 週間、28 日ごと)。
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1.6年
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用量制限毒性のある患者の割合
時間枠：1.6年
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LCL161の投与量を中止または減量する必要がある副作用を起こした患者の割合。
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1.6年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的な回答率
時間枠：1.6年
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完全奏効または部分奏効を示した患者の数
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1.6年
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Yvonne M. Coyle, MD、US Oncology Research, McKesson Specialty Health
- 主任研究者：Carlos H. Becerra, MD、US Oncology Research, McKesson Specialty Health
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 12104
- CLCL161AUS03T (その他の識別子：Novartis)
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