転移性または手術で切除できない黒色腫患者の治療におけるダブラフェニブ、トラメチニブ、および/またはニボルマブ併用または非併用のイピリムマブ
BRAF 変異型メラノーマに対する CTLA-4 遮断と PD-1 遮断を併用した場合の免疫反応に対する BRAF-MEK 阻害の安全性とバイオマーカーに関する逐次研究
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
主な目的:
I. v-rafマウス肉腫ウイルス腫瘍遺伝子ホモログB1（BRAF）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）阻害剤の導入後のイピリムマブ（パート1）またはイピリムマブとニボルマブの併用（パート2）の安全性と忍容性を評価するBRAFV600 変異メラノーマ患者を対象に、単独または併用で。
副次的な目的:
I. BRAF および MEK 阻害剤単独または併用後のイピリムマブ（パート 1）またはイピリムマブ + ニボルマブ（パート 2）に対する奏効率を、キナーゼ阻害剤による治療前と比較して決定すること。
Ⅱ． 以前のイピリムマブ単独またはイピリムマブの前に BRAF および MEK 阻害剤を単独または組み合わせて使用した状況における、ダブラフェニブとトラメチニブの併用の安全性と忍容性を判断すること (パート 1)。
III. BRAF/MEK阻害剤の前にイピリムマブとニボルマブを併用した場合、またはイピリムマブとニボルマブを併用し、BRAFおよびMEK阻害剤を単独または併用した場合のダブラフェニブとトラメチニブの併用の安全性と忍容性を判断すること(パート2)。
IV. 以前のイピリムマブ単独またはイピリムマブの前に BRAF および MEK 阻害剤を単独または組み合わせて使用した場合のダブラフェニブおよびトラメチニブに対する奏効率を決定すること (パート 1)。
V. MEK/BRAF 阻害の前にイピリムマブとニボルマブを併用した場合、または BRAF/MEK 阻害剤を前にイピリムマブとニボルマブを併用した場合のダブラフェニブとトラメチニブに対する奏効率を決定する (パート 2)。
Ⅵ． バイオマーカー分析用の末梢血および腫瘍組織を取得する。 VII. イピリムマブ治療 (パート 1) またはイピリムマブ + ニボルマブ治療 (パート 2) に関連する免疫応答に対するキナーゼ阻害剤療法の免疫的影響を説明すること。
VIII. 抗腫瘍活性を観察および記録する。
概要: 患者は、パート 2 の 4 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます (パート 1 は 2015 年 8 月 25 日に締め切られました)。
パート 1: (2015 年 8 月 25 日に締め切りました) ARM A1: 患者は、ダブラフェニブを 1 日 2 回 (BID) 経口投与 (PO) し、トラメチニブを 1 日 1 回 (QD) 25 日間経口投与します。 その後、患者は 90 分かけてイピリムマブを静脈内 (IV) から投与されます。 イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
ARM B1: 患者はトラメチニブ PO QD を 25 日間投与されます。 その後、患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。 イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
ARM C1: 患者はダブラフェニブの PO BID を 25 日間受けます。 その後、患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。 イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
ARM D1: 患者はイピリムマブ IV を 90 分かけて投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
パート2：
ARM A2: 患者はダブラフェニブの PO BID とトラメチニブの PO QD を 25 日間受け、続いてニボルマブの IV を 60 分かけて、イピリムマブの IV を 90 分かけて 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブの単独療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続して受けます。
ARM B2: 患者はトラメチニブ PO QD を 25 日間受け、続いてニボルマブ IV を 60 分かけて、イピリムマブ IV を 90 分かけて 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続して投与します。
ARM C2: 患者はダブラフェニブの PO BID を 25 日間受け、続いてニボルマブ IV を 60 分以上、イピリムマブ IV を 90 分以上 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続して投与します。
ARM D2: 患者は、ニボルマブ IV を 60 分かけて、イピリムマブ IV を 90 分かけて 3 週間ごとに 4 回投与され、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続して投与されます。
イピリムマブ、またはイピリムマブとニボルマブによる治療の 12 週間後にニボルマブ単剤療法を行った後、すべての患者は、疾患の進行がない限り、ダブラフェニブの PO BID およびトラメチニブの PO QD の投与を継続することができます。
研究治療の完了後、患者は14週間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham and Women's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -研究参加者は、組織学的または細胞学的に確認された切除不能または転移性の悪性黒色腫を持っている必要があります
- 研究参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元 (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義され、従来の技術で >= 20 mm、または>= 10 mm として、スパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパー
- 研究参加者は、このプロトコルでの治療の少なくとも3週間前に、以前の治療を完了している必要があります。以前の治療には化学療法が含まれていた可能性がありますが、ワクチン療法を除くBRAFまたはMEK阻害剤または免疫療法（インターロイキン-2、イピリムマブ、抗プログラム死[PD]1抗体など）は含まれていなかった可能性があります。アジュバント設定でのインターフェロンによる前治療は許可されますが、アジュバント設定でのイピリムマブによる前治療は許可されません。以前の放射線療法は許可されていますが、実質的な骨髄を含む分野に3000センチグレイ（cGy）を超えないようにする必要があります
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
- 絶対好中球数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L
- ヘモグロビン >= 9 g/dL
- 血小板 >= 100 x 10^9/L
- アルブミン >= 2.5 g/dL
- -血清ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（ULN） 既知のギルバート症候群の被験者を除く
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x 制度上のULN
- 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL または計算されたクレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault 式) >= 50 mL/分
- プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.3 x 機関の ULN;抗凝固療法を受けている被験者は、無作為化前に治療範囲内で確立されたINRで参加することが許可される場合があります
- 左心室駆出率 >= 心エコー検査 (ECHO) による施設の正常下限 (LLN)
- -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
- -患者は、食品医薬品局（FDA）によって特定されたBRAFV600EまたはBRAFV600K変異を持っている必要があります-臨床検査改善修正条項（CLIA）で承認された検査（検査室）; CLIA 認定ラボでのテストが FDA 承認されていない方法を使用した場合、アッセイに関する情報を提供する必要があります。
- ワルファリンの治療レベルの投与は、サイトによる PT/INR の綿密なモニタリングで使用できます。治療中の酵素誘導により曝露が減少する可能性があるため、PT / INRに基づいてワルファリンの投与量を調整する必要がある場合があります。その結果、ダブラフェニブを中止すると、ワルファリンの曝露が増加する可能性があるため、PT / INRによる綿密なモニタリングとワルファリンの用量調整を臨床的に適切に行う必要があります。中心カテーテルの開通性を維持するために、低用量ワルファリンの予防投与が行われる場合があります。
- -出産の可能性のある女性は、研究参加期間中、およびダブラフェニブによる治療後少なくとも2週間、または治療後6か月間、適切な避妊法（避妊法または禁欲;ホルモン避妊法は許可されていません）を使用することに同意する必要があります。ダブラフェニブとトラメチニブの併用;この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- -以前の治療関連の毒性はすべて、無作為化時に有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）4グレード= <1（脱毛症を除く）でなければなりません
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
除外基準:
- -過去3週間以内の以前の全身抗がん療法（遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）; -研究治療の最初の投与前の過去2週間以内に遅延毒性のない化学療法レジメン
- -28日以内の他の治験薬の使用（または5つの半減期のいずれか短い方;最後の投与から最低14日） 研究治療の最初の投与前および研究中
- -BRAFまたはMEK阻害剤による以前の治療歴のある研究参加者
- -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療を受けた研究参加者
活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴のある患者は、重要な臓器機能に影響を与えるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性があり、除外する必要があります。これらには、免疫関連神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ患者は除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。関節リウマチおよびその他の関節症の患者、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で管理している患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
- -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症の残存、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、患者は登録を許可されます（誘発イベント）
- -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン同等物）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態を有する治験参加者;吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 < 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。プレドニゾン相当量が 10 mg/日未満であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期コースが許可されている
- 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
- -抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA 4）抗体および/または抗PD-1抗体に反応できない可能性がある既知の免疫障害のある研究参加者
- 脳転移のある研究参加者は、これらが決定的に治療され、少なくとも1か月間X線写真で安定していない限り除外されます。 -研究参加者はまた、安定した身体検査を示さなければならず、7日以上の脳転移または治療に関連する浮腫の治療のために全身性ステロイドを中止しなければなりません。
- -既知の即時型または遅延型過敏症反応または化学的に研究に関連する薬物に対する特異性 治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）
- 禁止薬物の現在の使用; -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）またはシトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド8（CYP2C8）の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です。薬草療法（セントジョンズワートなど）、または P 糖タンパク質（Pgp）または乳癌耐性タンパク質 1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用、または継続中の治療の予定も除外する必要があります。
- -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です
- -B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（許可されるHBVおよびHCV感染のクリアを除く）
- ラット肉腫（RAS）変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。注: 前向き RAS テストは必要ありません。ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。
-次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：
- Bazett の公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 QTcB >= 480 ミリ秒
- -無作為化前の過去24週間以内の急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類システムによって定義された現在のクラスII、III、またはIVの心不全の病歴または証拠
- 心臓内除細動器
- -ECHOによって文書化された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）; (グレード 1 の異常 [すなわち、軽度の逆流/狭窄] を持つ被験者は、研究に参加できます);中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません
- -現在の臨床的に重要な制御されていない心不整脈の病歴または証拠;明確化：投与前に30日を超えて心房細動が制御されている被験者は適格です
- -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧として定義される治療不応性高血圧 降圧療法では制御できない
- -研究者の意見では、被験者を不適当にする状態 研究への参加
- -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴
- -間質性肺疾患または肺炎の病歴
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アームA1（イピリムマブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ）
患者はダブラフェニブ PO BID とトラメチニブ PO QD を 25 日間受け取ります。
その後、患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。
イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アームA2（ダブラフェニブ、トラメチニブ、ニボルマブ、イピリムマブ）
患者はダブラフェニブの PO BID とトラメチニブの PO QD を 25 日間受け、続いてニボルマブ IV を 60 分以上、イピリムマブ IV を 90 分以上 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アーム B1 (イピリムマブ、トラメチニブ)
患者はトラメチニブ PO QD を 25 日間投与されます。
その後、患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。
イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アーム B2 (トラメチニブ、ニボルマブ、イピリムマブ)
患者はトラメチニブ PO QD を 25 日間受け、続いてニボルマブ IV を 60 分かけて、イピリムマブ IV を 90 分かけて 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アームC1（イピリムマブ、ダブラフェニブ）
患者はダブラフェニブ PO BID を 25 日間受け取ります。
その後、患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。
イピリムマブによる治療は、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、3 週間ごとに 4 コース繰り返します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アームC2（ダブラフェニブ、ニボルマブ、イピリムマブ）
患者はダブラフェニブの PO BID を 25 日間受け、続いてニボルマブ IV を 60 分かけて、イピリムマブ IV を 90 分かけて 3 週間ごとに 4 回投与し、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース継続して投与します。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
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実験的：アーム D1 (イピリムマブ)
患者は 90 分かけてイピリムマブ IV を投与されます。疾患の進行や許容できない毒性がない場合、治療は 3 週間ごとに 4 コース繰り返されます。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
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実験的：アームD2（ニボルマブ、イピリムマブ）
患者は 3 週間ごとに 60 分以上のニボルマブ IV と 90 分以上のイピリムマブ IV を 4 回投与され、続いてニボルマブ単剤療法を 2 週間ごとに IV で最大 42 コース連続して投与されます。
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相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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米国国立がん研究所（NCI）CTCAE v4.0に従って等級付けされた、グレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発生率
時間枠：イピリムマブ導入終了後3週間まで
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正確な二項法を使用して計算された 90% 信頼区間で提示されます。
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イピリムマブ導入終了後3週間まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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NCI CTCAE v4.0によると、イピリムマブで疾患が進行した後、グレード3以上のirAEでダブラフェニブとトラメチニブを投与された患者の割合
時間枠：治験治療終了後4週間まで
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無作為化された治療群による正確な二項法を使用して計算された 90% 信頼区間で提示されます。
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治験治療終了後4週間まで
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固形腫瘍の奏効評価基準v1.1による全治療期間の奏効率
時間枠：治験治療終了後4週間まで
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治療群ごとに要約され、90% の正確な二項信頼区間が示されています。
フィッシャーの直接確率検定が使用されます。
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治験治療終了後4週間まで
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病勢制御率
時間枠：治験治療終了後4週間まで
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治療群ごとに要約され、90% の正確な二項信頼区間が示されています。
フィッシャーの直接確率検定が使用されます。
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治験治療終了後4週間まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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バイオマーカーの発現レベル
時間枠：ベースライン
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治療前のマーカーレベルと反応の関係は、陽性と陰性の間の発現カットオフに従って評価されます。
応答率の増加を検出するためにフィッシャーの正確確率検定が使用され、層化されたフィッシャーの正確確率検定が使用される二次的な感度分析が使用されます。
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ベースライン
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バイオマーカーの倍数変化
時間枠：4回目のイピリムマブ投与後3週間までのベースライン
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連続スケールで測定されたバイオマーカーは要約され、ウィルコクソン順位和検定を使用して応答カテゴリ間で比較されます。
カテゴリ的に測定されたバイオマーカーの場合、フィッシャーの正確確率検定を使用して、レスポンダーと非レスポンダーの間でプレ/ポストレスポンスの組み合わせが比較されます。
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4回目のイピリムマブ投与後3週間までのベースライン
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バイオマーカーレベルの変化によって測定される免疫活性化の変化
時間枠：4回目のイピリムマブ投与後3週間までのベースライン
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連続スケールで測定されたバイオマーカーは要約され、ウィルコクソン順位和検定を使用して応答カテゴリ間で比較されます。
カテゴリ的に測定されたバイオマーカーの場合、フィッシャーの正確確率検定を使用して、レスポンダーと非レスポンダーの間でプレ/ポストレスポンスの組み合わせが比較されます。
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4回目のイピリムマブ投与後3週間までのベースライン
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Patrick A Ott、Dana-Farber Cancer Institute
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NCI-2013-01703 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (米国 NIH グラント/契約)
- P30CA006516 (米国 NIH グラント/契約)
- UM1CA186709 (米国 NIH グラント/契約)
- 13-304
- 9377 (CTEP)
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