Ipilimumab avec ou sans dabrafenib, trametinib et/ou nivolumab dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique ou ne pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les participants à l'étude doivent avoir un mélanome malin non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Les participants à l'étude doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme> = 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou des étriers par examen clinique
• Les participants à l'étude doivent avoir terminé tout traitement antérieur au moins 3 semaines avant le traitement sur ce protocole ; les traitements antérieurs peuvent avoir inclus une chimiothérapie, mais peuvent ne pas avoir inclus d'inhibiteurs de BRAF ou de MEK ou d'immunothérapies (interleukine-2, ipilimumab, anticorps anti-mort programmée [PD]1, etc.) à l'exclusion de la thérapie vaccinale ; un traitement antérieur par interféron en situation adjuvante est autorisé, mais un traitement antérieur par ipilimumab en situation adjuvante ne l'est pas ; la radiothérapie antérieure est autorisée mais ne doit pas avoir inclus plus de 3000 centigray (cGy) dans des champs comprenant une moelle substantielle
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf sujets avec syndrome de Gilbert connu
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 x LSN institutionnelle ; les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Les patients doivent avoir des mutations BRAFV600E ou BRAFV600K, identifiées par un test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ; si le test effectué dans un laboratoire certifié CLIA a utilisé une méthode non approuvée par la FDA, des informations sur le test doivent être fournies
• Le dosage thérapeutique de la warfarine peut être utilisé avec une surveillance étroite du PT/INR par le site ; l'exposition peut être diminuée en raison de l'induction enzymatique pendant le traitement, il peut donc être nécessaire d'ajuster la posologie de la warfarine en fonction du PT/INR ; par conséquent, lors de l'arrêt du dabrafenib, l'exposition à la warfarine peut être augmentée et, par conséquent, une surveillance étroite via le PT/INR et des ajustements de la dose de warfarine doivent être effectués si cela est cliniquement approprié ; de la warfarine prophylactique à faible dose peut être administrée pour maintenir la perméabilité du cathéter central
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contraception ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 2 semaines après le traitement par le dabrafenib ou pendant 6 mois après le dabrafenib en association avec le trametinib ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v)4 = < 1 (sauf l'alopécie) au moment de la randomisation
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie à toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 dernières semaines ; schémas de chimiothérapie sans toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude
• Participants à l'étude ayant des antécédents de traitement antérieur avec des inhibiteurs de BRAF ou de MEK
• Participants à l'étude qui avaient déjà reçu un traitement avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire

• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible

  • Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Participants à l'étude qui ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien < 10 mg équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si < 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale (GI) et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude
• Participants à l'étude présentant une déficience immunitaire connue qui peuvent être incapables de répondre à l'anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen 4 (CTLA 4) et/ou à l'anticorps anti-PD-1
• Les participants à l'étude présentant des métastases cérébrales sont exclus sauf si ceux-ci ont été définitivement traités et sont radiographiquement stables pendant au moins 1 mois ; le participant à l'étude doit également démontrer un examen physique stable et doit avoir interrompu les stéroïdes systémiques pour le traitement de l'œdème lié aux métastases cérébrales ou le traitement pendant plus de 7 jours
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) ne sont pas éligibles ; l'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein 1 (Bcrp1) doit également être exclu
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception de l'infection par le VHB et le VHC éliminée, qui sera autorisée)
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs positives à la mutation du sarcome du rat (RAS) ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle par rapport à l'étude en cours ; Remarque : le test RAS prospectif n'est pas requis ; cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité

• Antécédents ou preuves de risques cardiovasculaires, y compris l'un des éléments suivants :

  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Défibrillateurs intra-cardiaques
  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (>= grade 2) documentée par ECHO ; (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une légère régurgitation/sténose] peuvent être inclus dans l'étude ); les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude
  • Antécédents ou preuves d'arythmies cardiaques non contrôlées cliniquement significatives ; clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude
• Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie