Ipilimumab con o sin dabrafenib, trametinib y/o nivolumab en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los participantes del estudio deben tener melanoma maligno no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los participantes del estudio deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Los participantes del estudio deben haber completado cualquier tratamiento previo al menos 3 semanas antes del tratamiento en este protocolo; los tratamientos previos pueden haber incluido quimioterapia; sin embargo, es posible que no hayan incluido inhibidores de BRAF o MEK o inmunoterapias (interleucina-2, ipilimumab, anticuerpos contra la muerte programada [PD]1, etc.), excluyendo la terapia con vacunas; se permite el tratamiento previo con interferón en el marco adyuvante, aunque no se permite el tratamiento previo con ipilimumab en el marco adyuvante; se permite la radioterapia previa, aunque debe haber incluido no más de 3000 centigray (cGy) a campos que incluyen médula ósea sustancial
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x ULN institucional; los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO)
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Los pacientes deben tener mutaciones BRAFV600E o BRAFV600K, identificadas mediante una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA); si la prueba en un laboratorio certificado por CLIA utilizó un método no aprobado por la FDA, se debe proporcionar información sobre el ensayo
• La dosificación de nivel terapéutico de warfarina se puede utilizar con una estrecha vigilancia del PT/INR en el sitio; la exposición puede disminuir debido a la inducción enzimática durante el tratamiento, por lo que es posible que sea necesario ajustar la dosis de warfarina en función del PT/INR; en consecuencia, cuando se interrumpe dabrafenib, la exposición a warfarina puede aumentar y, por lo tanto, se debe realizar una estrecha monitorización a través del PT/INR y los ajustes de la dosis de warfarina según corresponda clínicamente; se puede administrar warfarina profiláctica en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter central
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; no se permite la anticoncepción hormonal) durante la participación en el estudio y durante al menos 2 semanas después del tratamiento con dabrafenib o durante 6 meses después dabrafenib en combinación con trametinib; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v)4 grado =< 1 (excepto la alopecia) en el momento de la aleatorización
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Terapia anticancerosa sistémica previa (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) en las últimas 3 semanas; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio
• Participantes del estudio con antecedentes de tratamiento previo con inhibidores de BRAF o MEK
• Participantes del estudio que recibieron tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y se deben excluir los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible

  • Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Participantes del estudio que tengan una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si < 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.
• Participantes del estudio con deterioro inmunitario conocido que pueden ser incapaces de responder al anticuerpo anti-antígeno de linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA 4) y/o al anticuerpo anti-PD-1
• Los participantes del estudio con metástasis cerebrales están excluidos a menos que hayan sido tratados definitivamente y estén radiográficamente estables durante al menos 1 mes; el participante del estudio también debe demostrar un examen físico estable y debe haber suspendido los esteroides sistémicos para el tratamiento del edema relacionado con metástasis cerebrales o el tratamiento durante más de 7 días
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO)
• Uso actual de un medicamento prohibido; los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) no son elegibles; También debe excluirse el uso actual o el tratamiento continuo previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1).
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la eliminación de la infección por VHB y VHC, que se permitirá)
• Los pacientes con antecedentes de tumores positivos para la mutación del sarcoma de rata (RAS) no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual; Nota: no se requieren pruebas prospectivas de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad

• Antecedentes o evidencia de riesgos cardiovasculares, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas antes de la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardiacos
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ECHO; (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio
  • Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas actuales; aclaración: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis