Ипилимумаб с дабрафенибом, траметинибом и/или ниволумабом или без них при лечении пациентов с меланомой, которая является метастатической или не может быть удалена хирургическим путем

Критерии включения:

• Участники исследования должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную нерезектабельную или метастатическую злокачественную меланому.
• Участники исследования должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений), как >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• Участники исследования должны пройти любое предшествующее лечение по крайней мере за 3 недели до лечения по этому протоколу; предшествующее лечение могло включать химиотерапию, однако могло не включать ингибиторы BRAF или MEK или иммунотерапию (интерлейкин-2, ипилимумаб, антитела против запрограммированной смерти [PD]1 и т. д.), за исключением вакцинотерапии; предварительное лечение интерфероном в качестве адъювантной терапии допускается, однако предварительное лечение ипилимумабом в качестве адъювантной терапии не допускается; Предварительная лучевая терапия разрешена, но должна включать не более 3000 сГр (сГр) на поля, включая значительный костный мозг
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Билирубин в сыворотке = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,3 x ВГН учреждения; субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, могут быть допущены к участию с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до рандомизации.
• Фракция выброса левого желудочка > = установленный нижний предел нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO)
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Пациенты должны иметь мутации BRAFV600E или BRAFV600K, выявленные с помощью теста, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), в лаборатории (лаборатории), сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA); если в лаборатории, сертифицированной CLIA, использовался метод, не одобренный FDA, необходимо предоставить информацию об анализе.
• Дозирование варфарина на терапевтическом уровне можно использовать при тщательном мониторинге ПВ/МНО на месте; экспозиция может быть снижена из-за индукции ферментов во время лечения, поэтому может потребоваться корректировка дозы варфарина на основе ПВ/МНО; следовательно, при прекращении приема дабрафениба экспозиция варфарина может увеличиться, и поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг с помощью ПВ/МНО и корректировки дозы варфарина в соответствии с клиническими показаниями; профилактическое введение низких доз варфарина может быть назначено для поддержания проходимости центрального катетера.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание; гормональная контрацепция не допускается) в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 2 недель после лечения дабрафенибом или в течение 6 месяцев после него. дабрафениб в комбинации с траметинибом; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 4 степени = < 1 (за исключением алопеции) на момент рандомизации.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• предшествующая системная противораковая терапия (химиотерапия с отсроченной токсичностью, обширная лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или вакцинотерапия) в течение последних 3 недель; режимы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования.
• Участники исследования с предшествующим лечением ингибиторами BRAF или MEK в анамнезе
• Участники исследования, ранее получавшие лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек

• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; следует исключить пациентов с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право

  • Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Участники исследования, у которых есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной (ЖКТ) обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.
• Участники исследования с известным нарушением иммунитета, которые могут быть не в состоянии ответить на антитела к антицитотоксичному Т-лимфоцитарному антигену 4 (CTLA 4) и/или антителу к PD-1.
• Участники исследования с метастазами в головной мозг исключаются, если только они не прошли окончательное лечение и не являются рентгенологически стабильными в течение как минимум 1 месяца; участник исследования также должен продемонстрировать стабильное физическое состояние и прекратить прием системных стероидов для лечения отека, связанного с метастазами в головной мозг, или лечения в течение более 7 дней.
• Известная немедленная или отсроченная реакция гиперчувствительности или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО)
• текущий прием запрещенного препарата; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8), не подходят; Также следует исключить текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 устойчивости к раку молочной железы (Bcrp1).
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) в анамнезе (за исключением вылеченной инфекции ВГВ и ВГС, которая будет разрешена)
• Пациенты с опухолями, положительными по мутации крысиной саркомы (RAS) в анамнезе не подходят независимо от интервала текущего исследования; Примечание: проспективное тестирование по УЗВ не требуется; однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.

• История или доказательства сердечно-сосудистых рисков, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель до рандомизации
  • История или признаки текущей сердечной недостаточности класса II, III или IV, как это определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Внутрисердечные дефибрилляторы
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная ЭХО; (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование); субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий; уточнение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита