Ipilimumab mit oder ohne Dabrafenib, Trametinib und/oder Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit Melanomen, die metastasiert sind oder nicht operativ entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Studienteilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes malignes Melanom haben
• Die Studienteilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) mit konventionellen Techniken oder mit >= 20 mm genau gemessen werden kann als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Die Studienteilnehmer müssen alle vorherigen Behandlungen mindestens 3 Wochen vor der Behandlung nach diesem Protokoll abgeschlossen haben; frühere Behandlungen können eine Chemotherapie umfasst haben, jedoch möglicherweise keine BRAF- oder MEK-Inhibitoren oder Immuntherapien (Interleukin-2, Ipilimumab, Anti-Programmierter-Tod [PD]1-Antikörper usw.) mit Ausnahme einer Impfstofftherapie; eine vorherige Behandlung mit Interferon im adjuvanten Setting ist zulässig, eine vorherige Behandlung mit Ipilimumab im adjuvanten Setting jedoch nicht; Eine vorherige Strahlentherapie ist erlaubt, darf jedoch nicht mehr als 3000 Centigray (cGy) in Feldern einschließlich erheblichem Mark enthalten haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 x institutionelle ULN; Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO)
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Patienten müssen BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutationen aufweisen, die durch einen von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test in einem CLIA-zertifizierten Labor (Labor) identifiziert wurden; Wenn der Test in einem CLIA-zertifizierten Labor eine nicht von der FDA zugelassene Methode verwendet, müssen Informationen zum Assay bereitgestellt werden
• Die Dosierung von Warfarin auf therapeutischer Ebene kann unter engmaschiger Überwachung der PT/INR durch den Standort erfolgen; die Exposition kann aufgrund der Enzyminduktion während der Behandlung verringert sein, daher muss die Warfarin-Dosierung möglicherweise basierend auf PT/INR angepasst werden; infolgedessen kann die Warfarin-Exposition beim Absetzen von Dabrafenib erhöht sein und daher muss eine engmaschige Überwachung mittels PT/INR erfolgen, und es müssen Anpassungen der Warfarin-Dosis vorgenommen werden, wenn dies klinisch angemessen ist; Prophylaktisch kann niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung mit Dabrafenib oder für 6 Monate danach eine angemessene Verhütungsmethode (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist nicht zulässig) anzuwenden Dabrafenib in Kombination mit Trametinib; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4 Grad =< 1 (außer Alopezie) sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) innerhalb der letzten 3 Wochen; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie
• Studienteilnehmer mit einer Vorbehandlung mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren in der Vorgeschichte
• Studienteilnehmer, die zuvor mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln behandelt wurden, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein

  • Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Studienteilnehmer, die eine Erkrankung haben, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn < 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer gastrointestinalen (GI) Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden
• Studienteilnehmer mit bekannter Immunschwäche, die möglicherweise nicht auf den Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA 4) und/oder den Anti-PD-1-Antikörper ansprechen können
• Studienteilnehmer mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn, diese wurden definitiv behandelt und sind seit mindestens 1 Monat röntgenstabil; Der Studienteilnehmer muss außerdem eine stabile körperliche Untersuchung nachweisen und systemische Steroide zur Behandlung von Ödemen im Zusammenhang mit Hirnmetastasen oder einer Behandlung für mehr als 7 Tage abgesetzt haben
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) sind, sind nicht geeignet; Die aktuelle Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)
• Patienten mit Ratten-Sarkom (RAS)-Mutation-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie nicht teilnahmeberechtigt; Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich; Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden

• Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, einschließlich eines der folgenden:

  • QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Intrakardiale Defibrillatoren
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch ECHO; (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden); Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht
• Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis