Ipilimumab med eller uten Dabrafenib, Trametinib og/eller Nivolumab ved behandling av pasienter med melanom som er metastatisk eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Studiedeltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftet inoperabelt eller metastatisk malignt melanom
• Studiedeltakere må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Studiedeltakere må ha fullført enhver tidligere behandling minst 3 uker før behandling i henhold til denne protokollen; tidligere behandlinger kan ha inkludert kjemoterapi, men kan ikke ha inkludert BRAF- eller MEK-hemmere eller immunterapier (interleukin-2, ipilimumab, anti-programmert død [PD]1-antistoffer osv.) unntatt vaksinebehandling; tidligere behandling med interferon i adjuvant setting er tillatt, men tidligere behandling med ipilimumab i adjuvant setting ikke er det; tidligere strålebehandling er tillatt, men må ikke ha inkludert mer enn 3000 centigray (cGy) til felt inkludert betydelig marg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) unntatt personer med kjent Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institusjonell ULN; forsøkspersoner som får antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Pasienter må ha BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutasjoner, identifisert av en Food and Drug Administration (FDA)-godkjent test ved et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium (lab); hvis test ved CLIA-sertifisert laboratorium brukte en ikke-FDA-godkjent metode, må informasjon om analysen gis
• Terapeutisk nivådosering av warfarin kan brukes med nøye overvåking av PT/INR av stedet; eksponering kan reduseres på grunn av enzyminduksjon under behandling, derfor kan det være nødvendig å justere warfarindosen basert på PT/INR; følgelig, ved seponering av dabrafenib, kan warfarineksponeringen økes, og derfor må tett overvåking via PT/INR og warfarindosejusteringer gjøres som klinisk hensiktsmessig; profylaktisk lavdose warfarin kan gis for å opprettholde sentral kateter åpenhet
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller abstinens; hormonell prevensjon er ikke tillatt) så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 2 uker etter behandling med dabrafenib eller i 6 måneder etter dabrafenib i kombinasjon med trametinib; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)4 grad =< 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for randomisering
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) innen de siste 3 ukene; kjemoterapiregimer uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene før den første dosen av studiebehandlingen
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien
• Studiedeltakere med tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hemmere
• Studiedeltakere som hadde tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier

• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes; pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjögrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisinering og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert

  • Pasienter har tillatelse til å melde seg inn hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Studiedeltakere som har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser < 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om < 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien.
• Studiedeltakere med kjent immunsvikt som kanskje ikke er i stand til å svare på anti-cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4 (CTLA 4) antistoff og/eller anti-PD-1 antistoff
• Studiedeltakere med hjernemetastaser ekskluderes med mindre disse har blitt endelig behandlet og er radiografisk stabile i minst 1 måned; studiedeltakeren må også demonstrere en stabil fysisk undersøkelse og må ha seponert systemiske steroider for behandling av ødem relatert til hjernemetastaser eller behandling i over 7 dager
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Nåværende bruk av forbudt medisin; pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) er ikke kvalifisert; nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• En historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av fjernet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt)
• Pasienter med en historie med rottesarkom (RAS) mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervallet fra den nåværende studien; Merk: prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig; Hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de imidlertid brukes til å vurdere kvalifisering

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert av ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien); forsøkspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier; avklaring: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Ethvert forhold som etter utrederens mening gjør faget uegnet for studiedeltakelse
• Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt