Ipilimumab z lub bez dabrafenibu, trametynibu i/lub niwolumabu w leczeniu pacjentów z czerniakiem z przerzutami lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy badania muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka złośliwego
• U uczestników badania musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Uczestnicy badania muszą ukończyć jakiekolwiek wcześniejsze leczenie co najmniej 3 tygodnie przed leczeniem zgodnie z tym protokołem; wcześniejsze leczenie mogło obejmować chemioterapię, ale mogło nie obejmować inhibitorów BRAF lub MEK ani immunoterapii (interleukina-2, ipilimumab, przeciwciała przeciwko programowanej śmierci [PD]1 itp.) z wyłączeniem terapii szczepionkowej; dozwolone jest wcześniejsze leczenie interferonem w ramach leczenia uzupełniającego, natomiast wcześniejsze leczenie ipilimumabem w ramach leczenia uzupełniającego nie jest dozwolone; wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​ale musi obejmować nie więcej niż 3000 centygrajów (cGy) na pola obejmujące znaczny szpik
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,3 x ULN w placówce; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczeni do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed randomizacją
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Pacjenci muszą mieć mutacje BRAFV600E lub BRAFV600K, zidentyfikowane za pomocą testu zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA) w laboratorium (laboratorium) certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA); jeśli w laboratorium certyfikowanym przez CLIA zastosowano metodę niezatwierdzoną przez FDA, należy podać informacje o teście
• Można zastosować dawki terapeutyczne warfaryny, ściśle monitorując PT/INR w ośrodku; ekspozycja może być zmniejszona z powodu indukcji enzymów podczas leczenia, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny w oparciu o PT/INR; w związku z tym po odstawieniu dabrafenibu ekspozycja na warfarynę może ulec zwiększeniu, dlatego należy ściśle monitorować za pomocą PT/INR i dostosować dawkę warfaryny, jeśli jest to uzasadnione klinicznie; profilaktycznie można podać małą dawkę warfaryny w celu utrzymania drożności cewnika centralnego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda kontroli urodzeń lub abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona) przez cały okres udziału w badaniu oraz przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem lub przez 6 miesięcy po dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem muszą być zgodne z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)4 stopień =< 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie randomizacji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• przebyta systemowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia z opóźnioną toksycznością, intensywna radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia szczepionkowa) w ciągu ostatnich 3 tygodni; schematy chemioterapii bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i podczas badania
• Uczestnicy badania z historią wcześniejszego leczenia inhibitorami BRAF lub MEK
• Uczestnicy badania, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego

• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; należy wykluczyć pacjentów z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne

  • Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii hormonalnej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Uczestnicy badania ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli < 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania
• Uczestnicy badania ze stwierdzonym upośledzeniem odporności, którzy mogą nie być w stanie odpowiedzieć na przeciwciało przeciw cytotoksycznemu antygenowi limfocytów T 4 (CTLA 4) i/lub przeciwciało anty-PD-1
• Uczestnicy badania z przerzutami do mózgu są wykluczeni, chyba że zostali ostatecznie wyleczeni i są radiologicznie stabilni przez co najmniej 1 miesiąc; uczestnik badania musi również wykazać się stabilnym badaniem przedmiotowym i odstawić steroidy ogólnoustrojowe w celu leczenia obrzęku związanego z przerzutami do mózgu lub leczenia przez ponad 7 dni
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO)
• Bieżące stosowanie zabronionego leku; pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 (CYP2C8) nie kwalifikują się; obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: preparatami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1) należy również wykluczyć
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem oczyszczonego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone)
• Pacjenci z nowotworami z dodatnim wynikiem mutacji mięsaka szczura (RAS) w wywiadzie nie kwalifikują się bez względu na odstęp czasowy od bieżącego badania; Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane; jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej niewydolności serca II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrylatory wewnątrzsercowe
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana przez ECHO; (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania); osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
• Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu
• Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc