Ipilimumab med eller utan Dabrafenib, Trametinib och/eller Nivolumab vid behandling av patienter med melanom som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Studiedeltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat ooperbart eller metastaserande malignt melanom
• Studiedeltagare måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRI) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Studiedeltagare måste ha genomfört någon tidigare behandling minst 3 veckor före behandling enligt detta protokoll; tidigare behandlingar kan ha inkluderat kemoterapi men kanske inte inkluderat BRAF- eller MEK-hämmare eller immunterapier (interleukin-2, ipilimumab, anti-programmerad död [PD]1-antikroppar etc.) exklusive vaccinterapi; tidigare behandling med interferon i adjuvansbehandling är tillåten, även om tidigare behandling med ipilimumab i adjuvans inte är det; tidigare strålbehandling är tillåten men får inte ha inkluderat mer än 3000 centigray (cGy) till fält inklusive betydande märg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) förutom patienter med känt Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionell ULN; försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan tillåtas delta med INR fastställt inom det terapeutiska intervallet före randomisering
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO)
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Patienter måste ha BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutationer, identifierade av ett Food and Drug Administration (FDA)-godkänt test vid ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium (labb); om testet vid CLIA-certifierat labb använde en metod som inte är godkänd av FDA, måste information om analysen tillhandahållas
• Terapeutisk nivådosering av warfarin kan användas med noggrann övervakning av PT/INR av platsen; exponeringen kan minska på grund av enzyminduktion under behandling, varför warfarindoseringen kan behöva justeras baserat på PT/INR; Följaktligen kan warfarinexponeringen öka vid utsättande av dabrafenib och därför måste noggrann övervakning via PT/INR och dosjusteringar av warfarin göras om det är kliniskt lämpligt; profylaktisk lågdos warfarin kan ges för att bibehålla den centrala kateterns öppenhet
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel eller abstinens; hormonell preventivmetod är inte tillåten) under hela studiedeltagandet och i minst 2 veckor efter behandling med dabrafenib eller i 6 månader efter dabrafenib i kombination med trametinib; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för randomisering
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) inom de senaste 3 veckorna; kemoterapiregimer utan fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna före den första dosen av studiebehandlingen
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av studiebehandlingen och under studien
• Studiedeltagare med en historia av tidigare behandling med BRAF- eller MEK-hämmare
• Studiedeltagare som tidigare hade behandlats med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter.

• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas; patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad

  • Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Studiedeltagare som har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser < 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om < 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforering bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan de påbörjas i studien
• Studiedeltagare med känd immunförsämring som kanske inte kan svara på anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA 4) antikropp och/eller anti-PD-1 antikropp
• Studiedeltagare med hjärnmetastaser exkluderas såvida dessa inte har behandlats definitivt och är radiografiskt stabila i minst 1 månad; studiedeltagaren måste också visa en stabil fysisk undersökning och måste ha avbrutit systemiska steroider för behandling av ödem relaterat till hjärnmetastaser eller behandling i över 7 dagar
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) är inte berättigade; aktuell användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• En historia av infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (med undantag av eliminerad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas)
• Patienter med anamnes på råttsarkom (RAS) mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien; Obs: prospektiv RAS-testning krävs inte; men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet

• Historik eller bevis på kardiovaskulära risker inklusive något av följande:

  • QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Intrakardiella defibrillatorer
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad av ECHO; (ämnen med grad 1 abnormiteter [d.v.s. lindrig uppstötning/stenos] kan tas med i studien); försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier; förtydligande: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
• Varje förhållande som enligt utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt för studiedeltagande
• Historik av retinal venocklusion (RVO)
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit