Ipilimumab dabrafenibbel, trametinibbel és/vagy nivolumabbal vagy anélkül metasztatikus vagy műtéttel eltávolíthatatlan melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatban részt vevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható vagy áttétes rosszindulatú melanomával kell rendelkezniük
• A vizsgálatban résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél, hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• A vizsgálatban részt vevőknek minden előzetes kezelést legalább 3 héttel a jelen protokoll szerinti kezelés előtt el kell végezniük; a korábbi kezelések tartalmazhattak kemoterápiát, azonban nem tartalmazhattak BRAF- vagy MEK-gátlókat vagy immunterápiákat (interleukin-2, ipilimumab, programozott halál elleni [PD]1 antitestek stb.), kivéve a vakcinaterápiát; előzetes interferon-kezelés adjuváns környezetben megengedett, bár az adjuváns környezetben végzett előzetes ipilimumab-kezelés nem; előzetes sugárterápia megengedett, de nem tartalmazhat több mint 3000 centigray-t (cGy) olyan területeken, amelyek jelentős csontvelőt tartalmaznak.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum kreatinin = < 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,3 x intézményi ULN; az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok részt vehetnek a randomizálás előtt a terápiás tartományon belül megállapított INR-en
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) alapján
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A betegeknek BRAFV600E vagy BRAFV600K mutációkkal kell rendelkezniük, amelyeket a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott teszt azonosított a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban (laborban); ha a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálat nem FDA-jóváhagyott módszert használt, információt kell adni a vizsgálatról
• A warfarin terápiás szintű adagolása alkalmazható a PT/INR helyszíni szoros monitorozása mellett; Az expozíció az enzimindukció miatt csökkenhet a kezelés alatt, ezért előfordulhat, hogy a warfarin adagolását a PT/INR alapján módosítani kell; következésképpen a dabrafenib-kezelés leállításakor a warfarin expozíció megemelkedhet, ezért a PT/INR segítségével szoros monitorozást kell végezni, és a warfarin dózisát a klinikailag megfelelő módon módosítani kell; profilaktikusan alacsony dózisú warfarin adható a központi katéter átjárhatóságának fenntartása érdekében
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (barrier fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia; hormonális fogamzásgátlás nem megengedett) a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a dabrafenib-kezelés után legalább 2 hétig, vagy 6 hónapig azt követően. dabrafenib trametinibbel kombinációban; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak a véletlen besorolás időpontjában a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) verziójának (v) 4-es fokozatának kell lennie = < 1 (kivéve az alopecia)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás rákellenes terápia (késleltetett toxicitású kemoterápia, kiterjedt sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) az elmúlt 3 hétben; késleltetett toxicitás nélküli kemoterápiás sémák a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 hétben
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva)
• A vizsgálatban résztvevők, akiknek a kórtörténetében BRAF- vagy MEK-gátlókkal végzett kezelés szerepel
• A vizsgálatban részt vevők, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza

• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni; vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben szenvedő betegek, beleértve a pajzsmirigygyulladást is, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is; rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban, Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben lokális gyógyszeres kezeléssel kezelt betegeknél, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie

  • Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás (kiváltó esemény)
• A vizsgálatban résztvevők, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapotuk van; inhalációs vagy helyi szteroidok és 10 mg-os napi prednizon-ekvivalensnél kisebb mellékvese-pótló dózisok megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, gastrointestinalis (GI) elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert rizikófaktorai voltak, fel kell mérni, hogy szükség van-e további kezelésre a vizsgálat megkezdése előtt.
• A vizsgálatban olyan ismert immunkárosodásban szenvedő résztvevők, akik esetleg nem tudnak reagálni az anti-citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA 4) antitestre és/vagy anti-PD-1 antitestre
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező vizsgálati résztvevőket kizárják, kivéve, ha ezeket véglegesen kezelték, és legalább 1 hónapig radiográfiailag stabilak; a vizsgálatban résztvevőnek stabil fizikális vizsgálatot is igazolnia kell, és meg kell szakítania a szisztémás szteroidok szedését agyi áttétek okozta ödéma kezelésére vagy 7 napon túli kezelésre.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel, azok segédanyagaival és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO)
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) vagy citokróm P450, 2. család, C. alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8) erős inhibitora vagy induktora olyan gyógyszert vagy anyagot kapó betegek nem támogathatók; szintén ki kell zárni a következő gyógyszerek jelenlegi használatát, vagy a következőkkel tervezett folyamatos kezelést: gyógynövények (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) erős inhibitorai vagy induktorai, illetve az emlőrák rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a kórelőzményében (kivéve a tisztázott HBV és HCV fertőzést, amely megengedett)
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében patkányszarkóma (RAS) mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak az aktuális vizsgálat időtartamától függetlenül; Megjegyzés: a leendő RAS-tesztelés nem szükséges; ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél

• A szív- és érrendszeri kockázatok előzményei vagy bizonyítékai, beleértve a következők bármelyikét:

  • A QT-intervallum a pulzusszám alapján korrigált, a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben
  • A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai
  • Intrakardiális defibrillátorok
  • Rendellenes szívbillentyű morfológia (>= 2. fokozat) az ECHO által dokumentált; (az 1. fokozatú eltéréssel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba); mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre
• Retina véna elzáródása (RVO)
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében