Ipilimumab s nebo bez dabrafenibu, trametinibu a/nebo nivolumabu při léčbě pacientů s melanomem, který je metastázující nebo jej nelze chirurgicky odstranit

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci studie musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný nebo metastatický maligní melanom
• Účastníci studie musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Účastníci studie musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu alespoň 3 týdny před léčbou podle tohoto protokolu; předchozí léčba mohla zahrnovat chemoterapii, ale nemusela zahrnovat inhibitory BRAF nebo MEK nebo imunoterapii (interleukin-2, ipilimumab, protilátky proti programované smrti [PD]1 atd.) s výjimkou vakcinační terapie; předchozí léčba interferonem v adjuvantní léčbě je povolena, ačkoli předchozí léčba ipilimumabem v adjuvantní léčbě nikoli; předchozí radiační terapie je povolena, ale nesmí zahrnovat více než 3 000 centigray (cGy) na pole zahrnující podstatnou dřeň
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,3 x ústavní ULN; subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před randomizací
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO)
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Pacienti musí mít mutace BRAFV600E nebo BRAFV600K, identifikované testem schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v laboratoři (laboratoř) s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA); pokud test v laboratoři s certifikací CLIA použil metodu neschválenou FDA, musí být poskytnuty informace o testu
• Terapeutické dávkování warfarinu lze použít s pečlivým monitorováním PT/INR na místě; expozice může být při léčbě snížena v důsledku indukce enzymů, takže může být nutné upravit dávkování warfarinu na základě PT/INR; v důsledku toho při vysazení dabrafenibu může být expozice warfarinu zvýšena, a proto je třeba provést pečlivé sledování pomocí PT/INR a upravit dávku warfarinu, jak je to klinicky vhodné; profylakticky lze podat nízké dávky warfarinu k udržení průchodnosti centrálního katétru
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena) po dobu účasti ve studii a alespoň 2 týdny po léčbě dabrafenibem nebo 6 měsíců po dabrafenib v kombinaci s trametinibem; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době randomizace shodné s obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v)4 stupeň =< 1 (kromě alopecie)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• předchozí systémová protinádorová terapie (chemoterapie s opožděnou toxicitou, extenzivní radiační terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo vakcinační terapie) během posledních 3 týdnů; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studijní léčby a během studie
• Účastníci studie s anamnézou předchozí léčby inhibitory BRAF nebo MEK
• Účastníci studie, kteří byli předtím léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý

  • Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Účastníci studie, kteří mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když < 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• U pacientů, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, nitrobřišního abscesu, gastrointestinální (GI) obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měla být před vstupem do studie vyhodnocena potenciální potřeba další léčby
• Účastníci studie se známou poruchou imunity, kteří nemusí být schopni reagovat na protilátku proti cytotoxickému T-lymfocytovému antigenu 4 (CTLA 4) a/nebo protilátku proti PD-1
• Účastníci studie s mozkovými metastázami jsou vyloučeni, pokud nebyli definitivně léčeni a nejsou rentgenologicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce; účastník studie musí také prokázat stabilní fyzikální vyšetření a musí vysadit systémové steroidy pro léčbu edému souvisejícího s mozkovými metastázami nebo léčbu po dobu delší než 7 dní
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocné látky a/nebo dimethylsulfoxid (DMSO)
• Současné užívání zakázaných léků; pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 (CYP2C8), nejsou způsobilí; současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba: bylinnými přípravky (např. třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1)
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena)
• Pacienti s anamnézou nádorů pozitivních na mutaci potkaního sarkomu (RAS) nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie; Poznámka: prospektivní testování RAS není vyžadováno; pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Intrakardiální defibrilátory
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná ECHO; (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]); jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před podáním dávky
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii
• Historie okluze retinální žíly (RVO)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze