전이성 또는 수술로 제거할 수 없는 흑색종 환자 치료에서 다브라페닙, 트라메티닙 및/또는 니볼루맙을 포함하거나 포함하지 않는 이필리무맙

포함 기준:

• 연구 참가자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제 불가능 또는 전이성 악성 흑색종을 가지고 있어야 합니다.
• 연구 참가자는 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 이는 기존 기술로 >= 20 mm로 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되거나 나선형 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사에 의한 캘리퍼스로 >= 10 mm
• 연구 참가자는 이 프로토콜에 대한 치료 최소 3주 전에 사전 치료를 완료해야 합니다. 이전 치료에는 화학 요법이 포함되었을 수 있지만 백신 요법을 제외한 BRAF 또는 MEK 억제제 또는 면역 요법(인터루킨-2, 이필리무맙, 항프로그램사망[PD]1 항체 등)은 포함되지 않았을 수 있습니다. 보조 환경에서 인터페론을 사용한 사전 치료는 허용되지만 보조 환경에서 이필리무맙을 사용한 사전 치료는 허용되지 않습니다. 이전 방사선 요법은 상당한 골수를 포함하는 필드에 3000센티그레이(cGy) 이하를 포함해야 하지만 허용됩니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.2 x 10^9/L
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• 알부민 >= 2.5g/dL
• 혈청 빌리루빈 = < 1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN), 알려진 길버트 증후군이 있는 피험자는 제외
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) =< 2.5 x 제도적 ULN
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5mg/dL 또는 계산된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식) >= 50mL/분
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.3 x 기관 ULN; 항응고 치료를 받는 피험자는 무작위화 전에 치료 범위 내에서 확립된 INR에 참여하도록 허용될 수 있습니다.
• 좌심실 박출률 >= 심초음파(ECHO)에 의한 제도적 정상 하한(LLN)
• 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다.
• 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실(실험실)에서 FDA(Food and Drug Administration) 승인 테스트로 식별된 BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이를 가지고 있어야 합니다. CLIA 인증 실험실에서 FDA 승인을 받지 않은 방법을 사용한 경우 분석에 대한 정보를 제공해야 합니다.
• 치료 수준의 와파린 투여는 현장에서 PT/INR을 면밀히 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다. 치료 중 효소 유도로 인해 노출이 감소할 수 있으므로 PT/INR에 따라 와파린 용량을 조정해야 할 수 있습니다. 결과적으로 다브라페닙을 중단하면 와파린 노출이 증가할 수 있으므로 PT/INR을 통한 면밀한 모니터링과 임상적으로 적절한 와파린 용량 조절이 이루어져야 합니다. 중앙 카테터 개통을 유지하기 위해 예방적 저용량 와파린을 투여할 수 있습니다.
• 가임 여성은 연구 참여 기간 동안, 그리고 다브라페닙 치료 후 최소 2주 동안 또는 치료 후 6개월 동안 적절한 피임법(장벽식 피임 방법 또는 금욕, 호르몬 피임법은 허용되지 않음)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 트라메티닙과 조합된 다브라페닙; 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 이전의 모든 치료 관련 독성은 무작위화 당시 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 (v)4 등급 =< 1(탈모증 제외)이어야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 지난 3주 이내의 이전 전신 항암 요법(지연 독성이 있는 화학 요법, 광범위한 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 백신 요법); 연구 치료제의 첫 투여 전 마지막 2주 이내에 지연된 독성이 없는 화학요법 요법
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 및 연구 기간 동안 28일(또는 5개의 반감기, 둘 중 더 짧은 것, 마지막 투여로부터 최소 14일) 이내에 다른 연구 약물 사용
• BRAF 또는 MEK 억제제로 사전 치료 이력이 있는 연구 참여자
• 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물로 치료를 받은 연구 참여자

• 활동성 자가면역 질환이 있거나 재발 가능성이 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 전신 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있으므로 제외해야 합니다. 여기에는 면역 관련 신경계 질환, 다발성 경화증, 자가면역(수초 탈수초) 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증의 병력이 있는 환자가 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결합 조직 질환, 경피증, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 간염과 같은 전신 자가면역 질환; 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 환자는 제외되어야 합니다. 백반증 환자, 생리학적 코르티코스테로이드를 포함한 대체 호르몬으로 관리되는 갑상선염을 포함한 내분비 결핍증이 적격입니다. 류마티스 관절염 및 기타 관절병증 환자, 국소 약물로 조절되는 쇼그렌 증후군 및 건선 환자 및 항핵 항체(ANA), 항갑상선 항체와 같은 양성 혈청 검사 환자는 표적 장기 침범의 존재 및 전신 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가해야 합니다. 그러나 그렇지 않으면 자격이 있어야합니다

  • 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거(촉진 사건) 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 환자는 등록이 허용됩니다.
• 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 상태를 가진 연구 참여자; 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 < 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다. 환자는 국소, 안구, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 프레드니손 등가물이 10mg/일 미만인 경우에도 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 자가면역이 아닌 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 코르티코스테로이드의 단기 코스는 허용됩니다.
• 장 천공의 위험 인자로 알려진 활동성 또는 급성 게실염, 복강 내 농양, 위장(GI) 폐쇄 및 복부 암종증의 증거가 있는 환자는 연구에 참여하기 전에 추가 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다.
• 항-세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA 4) 항체 및/또는 항-PD-1 항체에 반응할 수 없는 알려진 면역 장애가 있는 연구 참여자
• 뇌 전이가 있는 연구 참가자는 확실하게 치료를 받았고 최소 1개월 동안 방사선학적으로 안정적이지 않은 경우 제외됩니다. 연구 참가자는 또한 안정적인 신체 검사를 입증해야 하며 뇌 전이와 관련된 부종 치료를 위한 전신 스테로이드 또는 7일 이상 치료를 중단해야 합니다.
• 연구 치료제, 부형제 및/또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성
• 금지된 약물의 현재 사용; 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 또는 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 8(CYP2C8)의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 부적격합니다. 약초 요법(예: St. John's wort), P-당단백(Pgp) 또는 유방암 저항성 단백질 1(Bcrp1)의 강력한 억제제 또는 유도제를 현재 사용 중이거나 의도적으로 진행 중인 치료도 제외해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 조합 항레트로바이러스 요법을 받을 수 없습니다.
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력(허용되는 HBV 및 HCV 감염이 제거된 경우 제외)
• 쥐 육종(RAS) 돌연변이 양성 종양의 병력이 있는 환자는 현재 연구의 간격에 관계없이 자격이 없습니다. 참고: 예상 RAS 테스트는 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • Bazett 공식을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격 QTcB >= 480msec
  • 무작위 배정 전 지난 24주 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 또는 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력
  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 클래스 II, III 또는 IV 심부전의 병력 또는 증거
  • 심장 내 제세동기
  • ECHO에 의해 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(>= 등급 2); (1등급 이상[즉, 가벼운 역류/협착증]이 있는 피험자는 연구에 입력할 수 있음); 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.
  • 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 심장 부정맥의 병력 또는 증거; 설명: 투약 전 > 30일 동안 조절된 심방세동이 있는 피험자는 자격이 있습니다.
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
• 연구자의 의견으로 피험자가 연구 참여에 적합하지 않게 만드는 모든 상태
• 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력
• 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력