Ipilimumab con o senza dabrafenib, trametinib e/o nivolumab nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico o non asportabile chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I partecipanti allo studio devono avere un melanoma maligno non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente
• I partecipanti allo studio devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I partecipanti allo studio devono aver completato qualsiasi trattamento precedente almeno 3 settimane prima del trattamento su questo protocollo; i trattamenti precedenti potrebbero aver incluso la chemioterapia, tuttavia potrebbero non aver incluso inibitori di BRAF o MEK o immunoterapie (interleuchina-2, ipilimumab, anticorpi anti-morte programmata [PD]1 ecc.) esclusa la terapia vaccinale; è consentito un precedente trattamento con interferone in ambito adiuvante, sebbene non sia consentito un precedente trattamento con ipilimumab in ambito adiuvante; la radioterapia precedente è consentita anche se deve aver incluso non più di 3000 centigray (cGy) in campi che includono midollo sostanziale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 x ULN istituzionale; i soggetti sottoposti a trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO)
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• I pazienti devono avere mutazioni BRAFV600E o BRAFV600K, identificate da un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) presso un laboratorio (laboratorio) certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); se il test presso un laboratorio certificato CLIA ha utilizzato un metodo non approvato dalla FDA, è necessario fornire informazioni sul test
• Il dosaggio terapeutico del warfarin può essere utilizzato con un attento monitoraggio del PT/INR da parte del centro; l'esposizione può essere ridotta a causa dell'induzione enzimatica durante il trattamento, pertanto potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarin in base al PT/INR; di conseguenza, quando si interrompe dabrafenib, l'esposizione a warfarin può essere aumentata e quindi è necessario effettuare un attento monitoraggio tramite PT/INR e aggiustamenti della dose di warfarin come clinicamente appropriato; può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita) per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con dabrafenib o per 6 mesi dopo dabrafenib in combinazione con trametinib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione (v)4 = < 1 (tranne l'alopecia) al momento della randomizzazione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) nelle ultime 3 settimane; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio
• Partecipanti allo studio con una storia di precedente trattamento con inibitori BRAF o MEK
• Partecipanti allo studio che avevano ricevuto un precedente trattamento con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario

• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e devono essere esclusi i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi; sono ammissibili i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjögren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile

  • I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante)
• - Partecipanti allo studio che hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi surrenaliche sostitutive < 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva; i pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo); sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se < 10 mg/die equivalenti di prednisone; è consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto)
• I pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI) e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale devono essere valutati per la potenziale necessità di un trattamento aggiuntivo prima di entrare nello studio
• Partecipanti allo studio con compromissione immunitaria nota che potrebbero non essere in grado di rispondere all'anticorpo anti-citotossico T-linfocita antigene 4 (CTLA 4) e/o all'anticorpo anti-PD-1
• I partecipanti allo studio con metastasi cerebrali sono esclusi a meno che questi non siano stati definitivamente trattati e siano radiograficamente stabili per almeno 1 mese; il partecipante allo studio deve anche dimostrare un esame fisico stabile e deve aver interrotto gli steroidi sistemici per il trattamento dell'edema correlato a metastasi cerebrali o trattamento per oltre 7 giorni
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Uso corrente di un farmaco proibito; i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) non sono idonei; deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV eliminata, che sarà consentita)
• I pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione del sarcoma di ratto (RAS) non sono ammissibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; Nota: il test RAS prospettico non è richiesto; tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità

• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, incluso uno dei seguenti:

  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di scompenso cardiaco di classe II, III o IV attuale come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrillatori intracardiaci
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata da ECHO; (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio); i soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio
• Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite