Ipilimumab med eller uden Dabrafenib, Trametinib og/eller Nivolumab til behandling af patienter med melanom, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Studiedeltagere skal have histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk malignt melanom
• Undersøgelsesdeltagere skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Undersøgelsesdeltagere skal have gennemført enhver tidligere behandling mindst 3 uger før behandling i henhold til denne protokol; tidligere behandlinger kan have inkluderet kemoterapi, men kan ikke have inkluderet BRAF- eller MEK-hæmmere eller immunterapier (interleukin-2, ipilimumab, anti-programmeret død [PD]1-antistoffer osv.) ekskl. vaccinebehandling; tidligere behandling med interferon i adjuverende setting er tilladt, selvom tidligere behandling med ipilimumab i adjuverende setting ikke er tilladt; forudgående strålebehandling er tilladt, men må ikke have omfattet mere end 3000 centigray (cGy) til felter inklusive betydelig marv
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min.
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionel ULN; forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før randomisering
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Patienter skal have BRAFV600E eller BRAFV600K mutationer, identificeret af en Food and Drug Administration (FDA)-godkendt test på et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium (laboratorium); hvis testen på CLIA-certificeret laboratorium brugte en ikke-FDA-godkendt metode, skal information om analysen gives
• Dosering på terapeutisk niveau af warfarin kan anvendes med tæt overvågning af PT/INR på stedet; eksponering kan være reduceret på grund af enzyminduktion under behandling, hvorfor warfarindosis kan være nødvendigt at justere baseret på PT/INR; som følge heraf kan warfarineksponeringen øges ved seponering af dabrafenib, og derfor skal der foretages tæt monitorering via PT/INR, og der skal foretages justeringer af warfarindosis, som det er klinisk relevant; profylaktisk lavdosis warfarin kan gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention eller abstinens; hormonel prævention er ikke tilladt) i hele undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 2 uger efter behandling med dabrafenib eller i 6 måneder efter dabrafenib i kombination med trametinib; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for randomisering
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinebehandling) inden for de sidste 3 uger; kemoterapi regimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen
• Studiedeltagere med tidligere behandling med BRAF- eller MEK-hæmmere
• Undersøgelsesdeltagere, der havde tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller anamnese med autoimmun sygdom, som kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget

  • Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Undersøgelsesdeltagere, som har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser < 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom < 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet
• Studiedeltagere med kendt immunsvækkelse, som muligvis ikke er i stand til at reagere på anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA 4) antistof og/eller anti-PD-1 antistof
• Studiedeltagere med hjernemetastaser er udelukket, medmindre disse er blevet endeligt behandlet og er radiografisk stabile i mindst 1 måned; forsøgsdeltageren skal også demonstrere en stabil fysisk undersøgelse og skal have seponeret systemiske steroider til behandling af ødem relateret til hjernemetastaser eller behandling i over 7 dage
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Nuværende brug af en forbudt medicin; patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), er ikke kvalificerede; aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af elimineret HBV og HCV-infektion, som vil være tilladt)
• Patienter med anamnese med rottesarkom (RAS) mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse; Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet; hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de dog bruges til at vurdere støtteberettigelse

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, herunder et af følgende:

  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret af ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen); forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Ethvert forhold, der efter investigators mening gør emnet uegnet til studiedeltagelse
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis