Ipilimumab met of zonder dabrafenib, trametinib en/of nivolumab bij de behandeling van patiënten met melanoom dat uitgezaaid is of niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Studiedeelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd kwaadaardig melanoom hebben
• Deelnemers aan de studie moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Studiedeelnemers moeten elke eerdere behandeling ten minste 3 weken voorafgaand aan de behandeling volgens dit protocol hebben voltooid; eerdere behandelingen omvatten mogelijk chemotherapie, maar bevatten mogelijk geen BRAF- of MEK-remmers of immunotherapieën (interleukine-2, ipilimumab, anti-geprogrammeerde dood [PD]1-antilichamen enz.) met uitzondering van vaccintherapie; eerdere behandeling met interferon in de adjuvante setting is toegestaan, maar eerdere behandeling met ipilimumab in de adjuvante setting is dat niet; eerdere bestralingstherapie is toegestaan, maar er mag niet meer dan 3000 centigray (cGy) zijn opgenomen in velden met veel merg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 50 ml/min
• Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,3 x institutionele ULN; proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, mogen deelnemen met INR vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan randomisatie
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO)
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Patiënten moeten BRAFV600E- of BRAFV600K-mutaties hebben, geïdentificeerd door een door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde test in een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium (laboratorium); als de test in een CLIA-gecertificeerd laboratorium een ​​niet door de FDA goedgekeurde methode gebruikte, moet informatie over de test worden verstrekt
• Dosering op therapeutisch niveau van warfarine kan worden gebruikt met nauwlettende controle van PT/INR door de locatie; de blootstelling kan verminderd zijn als gevolg van enzyminductie tijdens de behandeling, dus de dosering van warfarine moet mogelijk worden aangepast op basis van PT/INR; dientengevolge kan de blootstelling aan warfarine verhoogd zijn bij het stoppen met dabrafenib en daarom moet nauwlettend worden gecontroleerd via PT/INR en moeten dosisaanpassingen van warfarine worden uitgevoerd zoals klinisch aangewezen; profylactische lage dosis warfarine kan worden gegeven om de doorgankelijkheid van de centrale katheter te behouden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode van anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan) voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 weken na behandeling met dabrafenib of gedurende 6 maanden na behandeling met dabrafenib. dabrafenib in combinatie met trametinib; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van randomisatie
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische antikankertherapie (chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) in de afgelopen 3 weken; chemotherapieregimes zonder vertraagde toxiciteit in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens de studie
• Studiedeelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met BRAF- of MEK-remmers
• Studiedeelnemers die eerder zijn behandeld met anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gehouden met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen

  • Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Studiedeelnemers die een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze in het onderzoek komen
• Studiedeelnemers met een bekende immuunstoornis die mogelijk niet kunnen reageren op anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA 4) antilichaam en/of anti-PD-1 antilichaam
• Studiedeelnemers met hersenmetastasen worden uitgesloten, tenzij deze definitief zijn behandeld en minimaal 1 maand röntgenologisch stabiel zijn; de studiedeelnemer moet ook een stabiel lichamelijk onderzoek aantonen en moet gedurende meer dan 7 dagen zijn gestopt met systemische steroïden voor de behandeling van oedeem gerelateerd aan hersenmetastasen of behandeling
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO)
• Actueel gebruik van een verboden medicijn; patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8), komen niet in aanmerking; huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenpreparaten (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van geklaarde HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van rattensarcoom (RAS) mutatie-positieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie; Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist; als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculaire risico's, waaronder een van de volgende:

  • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Intracardiale defibrillatoren
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door ECHO; (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek); proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen; verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
• Elke omstandigheid die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis