Ipilimumab 联合或不联合 Dabrafenib、Trametinib 和/或 Nivolumab 治疗转移性或无法通过手术切除的黑色素瘤患者
在联合 CTLA-4 阻断和 PD-1 阻断治疗 BRAF 突变黑色素瘤的情况下，BRAF-MEK 抑制免疫反应的序贯安全性和生物标志物研究
研究概览
地位
条件
详细说明
主要目标：
I. 评估引入 v-raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同系物 B1 (BRAF) 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂后易普利姆玛（第 1 部分）或易普利姆玛加纳武单抗（第 2 部分）的安全性和耐受性单独或联合用于 BRAFV600 突变黑色素瘤患者。
次要目标：
I. 确定单独或组合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂后，与之前未接受激酶抑制剂治疗相比，ipilimumab（第 1 部分）或 ipilimumab 加 nivolumab（第 2 部分）的反应率。
二。 确定达拉非尼和曲美替尼组合在既往单独使用易普利姆玛或易普利姆玛之前使用 BRAF 和 MEK 抑制剂（单独或联合使用）的情况下的安全性和耐受性（第 1 部分）。
三、 确定达拉非尼和曲美替尼组合在既往 ipilimumab 加 nivolumab 之前没有 BRAF/MEK 抑制剂或 ipilimumab 加 nivolumab 之前使用 BRAF 和 MEK 抑制剂的情况下的安全性和耐受性，无论是单独还是联合（第 2 部分）。
四、 确定在既往单独使用易普利姆玛或易普利姆玛之前使用 BRAF 和 MEK 抑制剂（单独或联合使用）的情况下对达拉非尼和曲美替尼的反应率（第 1 部分）。
V. 确定在既往 ipilimumab 加 nivolumab 之前没有 MEK/BRAF 抑制或之前 ipilimumab 加 nivolumab 之前有 BRAF/MEK 抑制剂的情况下对 dabrafenib 和 trametinib 的反应率（第 2 部分）。
六。 获取外周血和肿瘤组织用于生物标志物分析。 七。 描述激酶抑制剂疗法对与易普利姆玛治疗（第 1 部分）或易普利姆玛加纳武单抗治疗（第 2 部分）相关的免疫反应的免疫影响。
八。 观察和记录抗肿瘤活性。
大纲：患者被随机分配到第 2 部分的 4 个治疗组中的 1 个（第 1 部分截止到 2015 年 8 月 25 日应计）。
第 1 部分：（截至 2015 年 8 月 25 日停止应计）ARM A1：患者口服达拉非尼 (PO) 每天两次 (BID) 和曲美替尼每天一次 (QD)，持续 25 天。 然后，患者在 90 分钟内静脉内 (IV) 接受易普利姆玛 (ipilimumab)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
ARM B1：患者接受曲美替尼 PO QD 25 天。 然后患者在 90 分钟内接受 ipilimumab 静脉注射。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
ARM C1：患者接受 dabrafenib PO BID 25 天。 然后患者在 90 分钟内接受 ipilimumab 静脉注射。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
ARM D1：患者接受 ipilimumab IV 超过 90 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 3 周重复治疗 4 个疗程。
第2部分：
ARM A2：患者接受 dabrafenib PO BID 和 trametinib PO QD 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，随后每 2 周连续接受 nivolumab 单药 IV，最多 42 个疗程。
ARM B2：患者接受 trametinib PO QD 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，随后每 2 周连续接受 nivolumab 单药 IV，最多 42 个疗程。
ARM C2：患者接受 dabrafenib PO BID 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，随后每 2 周连续接受 nivolumab 单一疗法 IV，最多 42 个疗程。
ARM D2：患者每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 剂，随后每 2 周连续接受 nivolumab 单一疗法 IV，最多 42 个疗程。
在接受 ipilimumab 或 ipilimumab 和 nivolumab 继之以 nivolumab 单药治疗 12 周后，在没有疾病进展的情况下，所有患者可以继续接受 dabrafenib PO BID 和 trametinib PO QD。
完成研究治疗后，对患者进行为期 14 周的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 研究参与者必须患有经组织学或细胞学证实的不可切除或转移性恶性黑色素瘤
- 研究参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录的最长直径）使用常规技术 >= 20 mm 或as >= 10 mm 螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
- 研究参与者必须在根据本协议进行治疗前至少 3 周完成任何先前治疗；既往治疗可能包括化疗，但可能不包括 BRAF 或 MEK 抑制剂或免疫疗法（白细胞介素 2、易普利姆玛、抗程序性死亡 [PD]1 抗体等），不包括疫苗疗法；允许先前在辅助环境中使用干扰素治疗，但不允许先前在辅助环境中使用易普利姆玛治疗；之前的放射治疗是允许的，但必须包括不超过 3000 厘戈里 (cGy) 的领域，包括大量的骨髓
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 血小板 >= 100 x 10^9/L
- 白蛋白 >= 2.5 克/分升
- 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，已知吉尔伯特综合征患者除外
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN
- 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 mL/min
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.3 x 机构 ULN；接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与随机分组前在治疗范围内确定的 INR
- 左心室射血分数 >= 超声心动图 (ECHO) 的机构正常下限 (LLN)
- 能够吞咽和保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
- 患者必须有 BRAFV600E 或 BRAFV600K 突变，由食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室（实验室）确定；如果在 CLIA 认证实验室进行的测试使用了非 FDA 批准的方法，则必须提供有关检测的信息
- 可以使用治疗剂量的华法林，同时密切监测 PT/INR；治疗时由于酶诱导作用可能会减少暴露，因此可能需要根据 PT/INR 调整华法林剂量；因此，当停用达拉非尼时，华法林暴露可能会增加，因此必须通过 PT/INR 密切监测，并且必须根据临床情况调整华法林剂量；可以给予预防性低剂量华法林以维持中心导管通畅
- 有生育能力的女性必须同意在参与研究期间以及达拉非尼治疗后至少 2 周或达拉非尼治疗后 6 个月内使用充分的避孕措施（避孕屏障方法或禁欲；不允许使用激素避孕）达拉非尼联合曲美替尼；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 所有先前的治疗相关毒性在随机化时必须是不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)4 等级 =< 1（脱发除外）
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 最近 3 周内接受过全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫疗法、生物疗法或疫苗疗法）；在研究治疗首次给药前的最后 2 周内没有延迟毒性的化疗方案
- 在研究治疗的首次给药前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；距离最后一次给药至少 14 天）内使用其他研究药物
- 具有 BRAF 或 MEK 抑制剂既往治疗史的研究参与者
- 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗的研究参与者
应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇；这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；应排除有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者；患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗；类风湿性关节炎和其他关节病、舍格伦综合征和牛皮癣患者通过局部药物控制，以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
- 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发（诱发事件）的情况下预计不会复发的病症，则允许他们入组
- 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的研究参与者；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 < 10 mg 每日泼尼松当量；允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 < 10 毫克/天泼尼松当量；允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
- 有活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道 (GI) 梗阻和腹部癌病证据的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在开始研究前评估是否需要额外治疗
- 具有已知免疫损伤的研究参与者可能无法对抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA 4) 抗体和/或抗 PD-1 抗体
- 患有脑转移的研究参与者被排除在外，除非他们已经得到明确治疗并且放射学稳定至少 1 个月；研究参与者还必须证明身体检查稳定，并且必须停止全身性类固醇治疗与脑转移相关的水肿或治疗超过 7 天
- 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性
- 当前使用违禁药物；接受细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 或细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8) 强抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格；当前使用或打算持续治疗：草药（例如，圣约翰草），或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
- 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（清除 HBV 和 HCV 感染除外，这将被允许）
- 有大鼠肉瘤 (RAS) 突变阳性肿瘤病史的患者不符合当前研究的间隔时间；注意：不需要前瞻性 RAS 测试；但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
心血管风险的历史或证据包括以下任何一项：
- 使用 Bazett 公式根据心率校正的 QT 间期 QTcB >= 480 毫秒
- 随机化前 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术史
- 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭的病史或证据
- 心内除颤器
- ECHO 记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）； （具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）；中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
- 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；澄清：房颤在给药前控制 > 30 天的受试者符合条件
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
- 研究者认为使受试者不适合参与研究的任何情况
- 视网膜静脉阻塞（RVO）史
- 间质性肺病或肺炎病史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A1 组（易普利姆玛、达拉非尼、曲美替尼）
患者接受 dabrafenib PO BID 和曲美替尼 PO QD 25 天。
然后患者在 90 分钟内接受 ipilimumab 静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：A2 组（达拉非尼、曲美替尼、纳武单抗、易普利姆玛）
患者接受 dabrafenib PO BID 和 trametinib PO QD 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，随后每 2 周连续接受 nivolumab 单药 IV，最多 42 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：B1 组（易普利姆玛、曲美替尼）
患者接受曲美替尼 PO QD 25 天。
然后患者在 90 分钟内接受 ipilimumab 静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：B2 组（trametinib、nivolumab、ipilimumab）
患者接受 trametinib PO QD 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，然后每 2 周连续接受 nivolumab 单药 IV，最多 42 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：C1 臂（易普利姆玛、达拉非尼）
患者接受 dabrafenib PO BID 25 天。
然后患者在 90 分钟内接受 ipilimumab 静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，ipilimumab 治疗每 3 周重复一次，共 4 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：C2 臂（达拉非尼、纳武单抗、易普利姆玛）
患者接受 dabrafenib PO BID 25 天，然后每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 个剂量，随后每 2 周接受 nivolumab 单一疗法 IV，连续最多 42 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：手臂 D1（易普利姆玛）
患者在 90 分钟内接受 ipilimumab IV 治疗，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 3 周重复治疗 4 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：D2 组（纳武单抗、易普利姆玛）
患者每 3 周接受 nivolumab IV 超过 60 分钟和 ipilimumab IV 超过 90 分钟，共 4 剂，随后每 2 周接受 nivolumab 单一疗法 IV，连续最多 42 个疗程
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据国家癌症研究所 (NCI) CTCAE v4.0 分级的 3 级或更高级别免疫相关不良事件 (irAE) 的发生率
大体时间：易普利姆玛诱导结束后最多 3 周
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提供使用精确二项式方法计算的 90% 置信区间。
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易普利姆玛诱导结束后最多 3 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 NCI CTCAE v4.0，易普利姆玛疾病进展后接受达拉非尼和曲美替尼并出现 3 级或更高级别 irAE 的患者比例
大体时间：完成研究治疗后最多 4 周
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呈现随机化治疗组使用精确二项式方法计算的 90% 置信区间。
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完成研究治疗后最多 4 周
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根据实体瘤反应评估标准 v1.1，整个治疗期间的反应率
大体时间：完成研究治疗后最多 4 周
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按治疗组汇总并提供 90% 精确的二项式置信区间。
将使用 Fisher 精确检验。
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完成研究治疗后最多 4 周
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疾病控制率
大体时间：完成研究治疗后最多 4 周
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按治疗组汇总并提供 90% 精确的二项式置信区间。
将使用 Fisher 精确检验。
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完成研究治疗后最多 4 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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生物标志物表达水平
大体时间：基线
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治疗前标志物水平和反应之间的关系将根据阳性和阴性之间的表达截止值进行评估。
Fisher 精确检验将用于检测响应率的增加，二次敏感性分析将使用分层 Fisher 精确检验。
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基线
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生物标志物的倍数变化
大体时间：基线至第四次易普利姆玛剂量后 3 周
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将使用 Wilcoxon 秩和检验对在连续尺度上测量的生物标志物进行总结，并跨响应类别进行比较。
对于分类测量的生物标志物，将使用 Fisher 精确检验在响应者和非响应者之间比较响应前/后组合。
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基线至第四次易普利姆玛剂量后 3 周
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免疫激活的变化，通过生物标志物水平的变化来衡量
大体时间：基线至第四次易普利姆玛剂量后 3 周
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将使用 Wilcoxon 秩和检验对在连续尺度上测量的生物标志物进行总结，并跨响应类别进行比较。
对于分类测量的生物标志物，将使用 Fisher 精确检验在响应者和非响应者之间比较响应前/后组合。
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基线至第四次易普利姆玛剂量后 3 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Patrick A Ott、Dana-Farber Cancer Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2013-01703 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA062490 (美国 NIH 拨款/合同)
- P30CA006516 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186709 (美国 NIH 拨款/合同)
- 13-304
- 9377 (CTEP)
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