びまん性内因性橋グリオーマにおける抗 PD1 抗体

1. びまん性内在性橋グリオーマ びまん性内在性橋グリオーマ (DIPG) は、最も致命的な小児悪性疾患です。 小児は、通常、脳神経機能障害、運動失調、および長い神経路障害の組み合わせを伴う神経学的悪化の短い病歴に続いて、6～8 歳で診断されます。 診断は MRI に基づいており、画像上の腫瘍の特徴が非古典的である場合にのみ生検が必要です。 過去に行われた複数の臨床試験にもかかわらず、今日の時点で根治的な治療法はありません。 診断後、小児は症状の緩和を目的として放射線療法を受けますが、数か月後にはほぼ避けられない病気の進行が見られます。 全生存期間は 9 ～ 12 か月で、疾患の進行による死亡が原則 (1)
2. 再発した高悪性度神経膠腫 - 発生が見込まれています
3. 脳腫瘍における免疫療法 癌における免疫系の役割の可能性に関するデータは、2001 年にシュライバーとオールドがインターフェロン-γ によって活性化されたリンパ球が免疫不全マウスの自然発生腫瘍および発癌物質誘発腫瘍の発生を阻害することを実証したときに最初に発表された (Shankaran et al. 、2001）。 その後の研究では、進行がん患者の腫瘍細胞における免疫原性が次第に低下していることが示されました。 これらのデータおよびその他のデータに基づいて、免疫療法を再発した高悪性度神経膠腫の治療に組み込む試験が構築されました。 過去の臨床試験は、免疫応答を増強するさまざまな技術を使用しながら、腫瘍に由来する特定の抗原を患者の免疫系に提示しようとする能動的細胞ベースの免疫化に重点が置かれていました。 これらの研究は肯定的な結果を示していますが、患者固有のワクチン接種を準備する必要があるため、その使用は高度に専門化されたセンターに限定され、結果を再現することは困難でした.(3)
4. がん免疫療法における PD-1 の役割 腫瘍細胞が免疫検出を逃れるメカニズムの 1 つは、抑制性リンパ球受容体 PD-1 (プログラム死 1) の活性化です。 T 細胞受容体の低度の活性化 - 長期にわたる抗原曝露 (慢性疾患または長期にわたる悪性細胞への曝露で見られるような) に対する二次的作用 - PD-1 を強力に活性化します。 PD-1 が活性化されると、リンパ球がアポトーシスに向かい、サイトカインの産生が減少します。 PD-1/PD-1 リガンド相互作用は、特定の抗原に対する免疫系の耐性を促進します (4)。 最近の研究では、腫瘍浸潤リンパ球における高レベルの PD-1 発現、および高悪性度神経膠腫を含む複数の腫瘍タイプ内での PD-リガンドの強力な発現が報告されています。これらの発見はいずれも、がん免疫逃避における PD1 の役割に関するデータを裏付けています (5)。 .
5. 抗 PD-1: ヒト研究における安全性と有効性 過去 2 年間、抗 PD-1 の有効性と毒性プロファイルに関するデータが蓄積されてきました。進行がん。 参加した 296 人の患者のうち、14% がグレード 3 または 4 の薬物関連の有害事象を経験し、ほとんどが外来で治療を受けました。 何人かの患者が肺炎と診断されました。 ほとんどの患者はステロイドで経過観察または治療に成功しましたが、3 人の患者が死亡しました。 反応を評価できた 236 人の患者の中で、非小細胞肺癌 (免疫反応性であることが知られていない癌 (18%)、メラノーマ (28%)、または腎細胞がん (27%)。 反応は持続的でした。 31 件の回答のうち 20 件が 1 年以上続きました (6)。 さらなる研究では、同様の有効性を持つより良い毒性プロファイルが報告されています。 Hamid et.al は、135 人の進行性メラノーマ患者の転帰を報告しました。 副作用は主にグレード 1 ～ 2 であり、治療に関連する死亡率はありませんでした。 これらの患者の反応率は 38% で、ほとんどの反応は少なくとも 7 か月間持続しました (7)。 慢性HCV患者における抗PD-1を評価する研究では、同様の安全性プロファイルが明らかになりました。 66 人中 1 人の患者 (10 mg/kg) は、無症候性のグレード 4 の ALT 上昇を経験し、同時に 4 対数のウイルス量の減少が始まりました。 自己免疫性甲状腺炎と一致する甲状腺機能亢進症の 2 例を含む 6 人の患者は、軽度から中程度の強度の免疫関連の有害事象を示しました (8)。

6. 脳腫瘍における抗 CTLA-4 および抗 PD-1 活性 化学療法や標的療法とは異なり、抗 CTLA-4 および抗 PD-1 はどちらも腫瘍自体ではなく T リンパ球に影響を与えます。 リンパ球受容体への結合は、中枢神経系の外で起こる可能性があります。 受容体に結合した後、再活性化されたリンパ球は脳を貫通して腫瘍に到達するため、抗体は血液脳関門を通過する必要がありません。 脳内の抗ＣＴＬＡ－４の活性に関するデータは、脳転移を有する黒色腫患者の回顧的要約から検索することができる。 これらの患者は、予後が悪いため、通常、臨床試験に不適格です。 Margolin et al は、無症候性脳黒色腫転移患者 51 人中 4 人で 5 人の患者で部分奏効を報告し、別の 4 人で 12 週間病状が安定したことを報告しました。 ステロイド療法を必要とする症候性病変を有する患者には反応がありませんでした。 Di Giacomo は、無症候性の転移性黒色腫病変を有する 20 人の患者のうち 5 人で疾患が安定し、別の 5 人の患者でほぼ完全な反応が得られたと報告しました。 これらのデータは、このレジメンが脳内でアクティブであるという仮定の原理を証明しています。

   Zengらは、放射線および抗PD-1後の神経膠芽腫移植マウスの生存率の改善を報告した。 生存期間の中央値は、対照群で 25 日、抗 PD-1 抗体群で 27 日、放射線療法群で 28 日、放射線療法と抗 PD-1 療法群で 53 日でした。治療には、予後が非常に悪いこの集団におけるこの治療法を評価する臨床試験が必要です (9)。

7. MDV9300の作用機序と早期有効性データ

MDV9300 は、複数の腫瘍で現在調査中のいくつかのヒト化抗 PD1 抗体の 1 つです。 転移性黒色腫、線維肉腫、肺がん、または結腸直腸腺がんのマウスに MDV9300 を単回投与すると、肺および/または肝臓への転移が大幅に減少し、生存期間が延長されました。 MDV9300 とリツキシマブ、化学療法、およびさまざまな種類のワクチンとの併用は、相乗効果があることが証明されています。

進行期の血液悪性腫瘍 (AML、CLL、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、および多発性骨髄腫) の 17 人の患者を登録した第 I 相試験では、5 人の患者が長期の安定した疾患 (平均 60 週間) を有し、濾胞性リンパ腫の 1 人の患者が完全奏功しました。 .

第 II 相試験は、自家幹細胞移植後の DLBCL 成人患者 72 人を対象に実施されました。この研究では、MDV9300 は、患者あたり 1.5 mg/kg の用量で、患者あたり 42 日ごとに 3 サイクル投与されました (治療 1、43、および 85 日目)。 移植後 18 か月の PFS と OS は、それぞれ 72% と 85% でした。 これらの値は、以前の同様のコホートで得られた結果と比較して有利です。 さらに、この試験に登録された測定可能な疾患を有する患者40人のORRは45%でした(30%CR、15%PR)。

第 II 相試験は、測定可能な疾患を伴う 1 ～ 4 回の前治療後に再発した、リツキシマブ感受性のグレード 1 ～ 2 の濾胞性リンパ腫の成人患者 30 人を対象に実施されました。 MDV9300 は 3 mg/kg IV で 4 週間ごとに 12 回の注入で投与され、リツキシマブは MDV9300 の最初の注入の 2 週間後から開始して、毎週 375 mg/m2 IV で 4 週間投与されました。 有効性の分析に適格な 29 人の患者のうち、19 人が 66% の ORR で客観的な反応を示しました。 CR は 15 例 (52%) で、PR は 4 例 (14%) で観察されました。 全部で 25 例 (86%) の患者で、測定可能な腫瘍退縮が見られました。 ORR 66% および CR 率 52% は、再発濾胞性リンパ腫における単剤リツキシマブ再治療で以前に報告された ORR 40% および CR 率 11% に匹敵します。 応答までの時間の中央値は 88 日でした。 注目すべきは、患者の 17% が最初の治療から 3 か月を超えて初期反応を達成したことです。 PFS の中央値は 19.6 か月で、レスポンダー 19 人または腫瘍退縮が測定可能な患者 25 人では達成されませんでした。

H. この研究の最初の部分では、8 人の患者が登録されました。 MDV9300 の合計 73 サイクル (範囲 2 ～ 16) が適用されました。 治療の忍容性は良好で、治療後の患者の 10% が軽度から中等度の疲労を経験しました (7 サイクル)。 9 サイクルの後に好中球減少症 (CTCEA グレード 1 ～ 3) が続きました。 500個/mm3未満の好中球減少症と診断された患者はいなかった。 その他の唯一のグレード 3 の有害事象は、MDV9300 注入中の一時的な血圧の 1 つのイベントでした。 全生存期間の中央値は 13 か月 (6 ～ 19 か月) で、1 年生存率は 50% でした。

結論: 抗 PD1 治療は、忍容性の高い治療法であり、DIPG に活性がある可能性があります。