Anti-PD1-Antikörper bei diffusem intrinsischem Pontin-Gliom

1. Diffuses intrinsisches Pontin-Gliom Das diffuse intrinsische Pontin-Gliom (DIPG) ist die tödlichste pädiatrische maligne Erkrankung. Kinder werden in der Regel im Alter von 6-8 Jahren nach einer kurzen Vorgeschichte einer neurologischen Verschlechterung mit häufig einer Kombination aus Hirnnervenfunktionsstörung, Ataxie und Defiziten der langen Bahn diagnostiziert. Die Diagnose basiert auf MRT und eine Biopsie ist nur erforderlich, wenn die Tumormerkmale in der Bildgebung nicht klassisch sind. Bis heute gibt es keine heilende Behandlung, ungeachtet mehrerer klinischer Studien, die in der Vergangenheit durchgeführt wurden. Nach der Diagnose werden die Kinder einer Strahlentherapie unterzogen, die auf eine Linderung der Symptome abzielt, wobei einige Monate später ein nahezu unvermeidlicher Krankheitsverlauf eintritt. Das Gesamtüberleben liegt zwischen 9-12 Monaten und der Tod durch Krankheitsprogression ist die Regel (1)
2. Rezidiviertes hochgradiges Gliom – Rückstellung geschlossen
3. Immuntherapie bei Hirntumoren Daten zur möglichen Rolle des Immunsystems bei Krebs wurden erstmals 2001 präsentiert, als Schreiber und Old zeigten, dass durch Interferon-γ aktivierte Lymphozyten die Entwicklung von spontanen und karzinogeninduzierten Tumoren bei immungeschwächten Mäusen hemmen (Shankaran et al , 2001). Spätere Studien zeigten eine fortschreitend abnehmende Immunogenität in Tumorzellen von fortgeschrittenen Krebspatienten. Basierend auf diesen und anderen Daten wurden Studien konstruiert, die eine Immuntherapie in die Behandlung von rezidiviertem hochgradigem Gliom einbeziehen. Frühere Studien konzentrierten sich auf die aktive zellbasierte Immunisierung, bei der versucht wurde, dem Immunsystem der Patienten spezifische Antigene zu präsentieren, die aus ihrem Tumor stammen, während verschiedene Techniken zur Verstärkung der Immunantwort verwendet wurden. Diese Studien haben positive Ergebnisse gezeigt, aber die Notwendigkeit, eine patientenspezifische Impfung vorzubereiten, beschränkte ihre Verwendung auf hochspezialisierte Zentren, und die Ergebnisse waren schwer zu reproduzieren.(3)
4. Die Rolle von PD-1 in der Krebs-Immuntherapie Einer der Mechanismen, durch die sich Tumorzellen der Erkennung durch das Immunsystem entziehen, ist die Aktivierung des inhibitorischen Lymphozytenrezeptors PD-1 (programmierter Tod 1). Niedriggradige Aktivierung des T-Zellrezeptors – sekundär zu längerer Antigenexposition (wie sie bei chronischen Krankheiten oder langwieriger Exposition gegenüber malignen Zellen gefunden wird) – aktiviert stark PD-1. Nach der Aktivierung treibt PD-1 den Lymphozyten in Richtung Apoptose und reduziert die Zytokinproduktion. Die Wechselwirkung von PD-1/PD-1-Ligand fördert die Toleranz des Immunsystems gegenüber einem spezifischen Antigen (4). Kürzlich berichteten Studien über eine hohe PD-1-Expression in tumorinfiltrierenden Lymphozyten und eine starke Expression von PD-Liganden bei mehreren Tumorarten, einschließlich hochgradigem Gliom. Diese beiden Ergebnisse unterstützen die Daten zur Rolle von PD1 bei der Immunabwehr von Krebs (5). .
5. Anti-PD-1: Sicherheit und Wirksamkeit in Studien am Menschen In den letzten zwei Jahren haben sich Daten zur Wirksamkeit und zum Toxizitätsprofil von Anti-PD-1 angesammelt. Topalian et al. berichteten 2012 über das Ergebnis einer großen Phase-I-Studie zur Bewertung von Anti-PD-1 fortgeschrittene Krebsarten. Von den 296 teilnehmenden Patienten hatten 14 % arzneimittelbedingte Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, wobei die meisten ambulant behandelt wurden . Bei mehreren Patienten wurde eine Lungenentzündung diagnostiziert. Die meisten wurden beobachtet oder erfolgreich mit Steroiden behandelt, aber drei Patienten starben. Unter 236 Patienten, bei denen das Ansprechen bewertet werden konnte, wurde ein objektives Ansprechen (vollständiges oder teilweises Ansprechen) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs beobachtet – einem Krebs, von dem nicht bekannt ist, dass er immunreagibel ist (18 %), Melanom (28 %) oder Nierenzellkrebs (27 %). Die Antworten waren dauerhaft; 20 von 31 Antworten dauerten 1 Jahr oder länger (6). Weitere Studien berichten von einem besseren Toxizitätsprofil bei ähnlicher Wirksamkeit. Hamid et al. berichteten über Ergebnisse von 135 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Nebenwirkungen waren meist Grad 1-2 ohne behandlungsbedingte Mortalität. Die Ansprechrate bei diesen Patienten betrug 38 % und die meisten Antworten hielten mindestens 7 Monate an (7). Eine Studie zur Bewertung von Anti-PD-1 bei chronischen HCV-Patienten ergab ein ähnliches sicheres Profil. Bei einem von 66 Patienten (10 mg/kg) trat eine asymptomatische ALT-Erhöhung Grad 4 auf, die gleichzeitig mit dem Einsetzen einer 4-log-Viruslastreduktion einherging. Sechs Patienten zeigten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse von leichter bis mittlerer Intensität, darunter zwei Fälle von Hyperthyreose im Einklang mit einer Autoimmunthyreoiditis (8).

6. Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Aktivität bei Gehirntumoren Im Gegensatz zu Chemotherapie oder zielgerichteten Therapien wirken sowohl Anti-CTLA-4 als auch Anti-PD-1 eher auf T-Lymphozyten als auf den Tumor selbst. Die Bindung an den Lymphozytenrezeptor kann außerhalb des Zentralnervensystems erfolgen. Nach der Bindung an ihren Rezeptor dringen die reaktivierten Lymphozyten in das Gehirn ein und erreichen den Tumor, sodass die Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden müssen. Daten bezüglich der Aktivität von Anti-CTLA-4 im Gehirn können aus einer retrospektiven Zusammenfassung von Melanompatienten mit Hirnmetastasen entnommen werden. Diese Patienten kommen aufgrund ihrer düsteren Prognose normalerweise nicht für klinische Studien infrage. Margolin et al. berichteten von einem partiellen Ansprechen bei 5 Patienten und einer stabilen Erkrankung für 12 Wochen bei weiteren 4 von 51 Patienten mit asymptomatischen Melanommetastasen im Gehirn. Patienten mit symptomatischen Läsionen, die eine Steroidtherapie erforderten, sprachen nicht an. Di Giacomo berichtete von einer Stabilisierung der Krankheit bei 5 und einem nahezu vollständigen Ansprechen bei weiteren 5 von 20 Patienten mit asymptomatischen metastasierten Melanomläsionen. Diese Daten liefern einen prinzipiellen Beweis für die Annahme, dass dieses Regime im Gehirn aktiv ist.

   Zeng et al. berichteten über verbessertes Überleben von Glioblastom-implantierten Mäusen nach Bestrahlung und Anti-PD-1. Die mediane Überlebenszeit betrug 25 Tage im Kontrollarm, 27 Tage im Anti-PD-1-Antikörperarm, 28 Tage im Bestrahlungsarm und 53 Tage im Bestrahlungs- plus Anti-PD-1-Therapiearm, diese Daten zusammen mit der Verträglichkeit von Behandlung erfordert eine klinische Studie zur Bewertung dieser Behandlung in dieser Population mit extrem schlechter Prognose (9).

7. Wirkmechanismus von MDV9300 und frühe Wirksamkeitsdaten

MDV9300 ist einer von mehreren humanisierten Anti-PD1-Antikörpern, die derzeit in mehreren Tumoren untersucht werden. Eine Einzeldosis MDV9300, die Mäusen mit metastasiertem Melanom, Fibrosarkom, Lungenkarzinom oder kolorektalem Adenokarzinom verabreicht wurde, führte zu einer signifikanten Verringerung der Lungen- und/oder Lebermetastasen sowie zu einem verlängerten Überleben. Die Kombination von MDV9300 mit Rituximab, Chemotherapie und verschiedenen Arten von Impfstoffen hat sich als synergistisch erwiesen.

In eine Phase-I-Studie mit 17 Patienten mit hämatologischen Malignomen im fortgeschrittenen Stadium (AML, CLL, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Krankheit und multiples Myelom) hatten 5 Patienten eine lang anhaltende stabile Krankheit (durchschnittlich 60 Wochen) und ein Patient mit follikulärem Lymphom zeigte ein vollständiges Ansprechen .

Eine Phase-II-Studie wurde an 72 erwachsenen Patienten mit DLBCL nach autologer Stammzelltransplantation durchgeführt; In dieser Studie wurde MDV9300 in einer Dosis von 1,5 mg/kg pro Patient in 3 Zyklen pro Patient alle 42 Tage verabreicht (Behandlungstage 1, 43 und 85). PFS und OS 18 Monate nach der Transplantation betrugen 72 % bzw. 85 %. Diese Werte lassen sich gut mit Ergebnissen vergleichen, die in früheren ähnlichen Kohorten erhalten wurden. Darüber hinaus betrug die ORR bei den 40 in die Studie aufgenommenen Patienten mit messbarer Erkrankung 45 % (30 % CR, 15 % PR).

Eine Phase-II-Studie wurde mit 30 erwachsenen Patienten mit Rituximab-empfindlichem follikulärem Lymphom Grad 1–2 durchgeführt, die nach 1–4 vorangegangenen Therapien mit messbarer Erkrankung einen Rückfall erlitten. MDV9300 wurde mit 3 mg/kg i.v. alle 4 Wochen für 12 Infusionen verabreicht, und Rituximab wurde mit 375 mg/m2 i.v. wöchentlich über 4 Wochen dosiert, beginnend 2 Wochen nach der ersten Infusion von MDV9300. Von den 29 Patienten, die für eine Wirksamkeitsanalyse geeignet waren, hatten 19 ein objektives Ansprechen bei einer ORR von 66 %. CR wurde bei 15 (52 %) und PR bei 4 (14 %) beobachtet. Insgesamt hatten 25 (86 %) Patienten eine messbare Tumorregression. Die ORR von 66 % und die CR-Rate von 52 % sind im Vergleich zu der zuvor berichteten ORR von 40 % und der CR-Rate von 11 % mit Rituximab-Einzelwirkstoff-Wiederbehandlung bei rezidiviertem follikulärem Lymphom günstig. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 88 Tage. Bemerkenswerterweise erreichten 17 % der Patienten ein anfängliches Ansprechen > 3 Monate nach der ersten Behandlung. Das mediane PFS betrug 19,6 Monate und wurde bei den 19 Respondern oder den 25 Patienten mit messbarer Tumorregression nicht erreicht.

H. in den ersten Teil dieser Studie wurden acht Patienten eingeschlossen. Insgesamt wurden 73 Zyklen MDV9300 (Bereich 2–16) angewendet. Die Behandlung wurde gut vertragen, wobei bei 10 % der Patienten nach der Behandlung (7 Zyklen) eine leichte bis mäßige Müdigkeit auftrat. Auf neun Zyklen folgte eine Neutropenie (CTCEA-Grad 1–3). Bei keinem Patienten wurde eine Neutropenie von weniger als 500 Zellen/mm3 diagnostiziert. Das einzige andere unerwünschte Ereignis 3. Grades war ein einmaliges Ereignis mit vorübergehendem Blutdruck während der Infusion von MDV9300. Das mediane Gesamtüberleben betrug 13 Monate (6-19 Monate) mit einer Überlebensrate von 50 % nach 1 Jahr.

SCHLUSSFOLGERUNG: Die Anti-PD1-Behandlung ist eine gut verträgliche Therapie mit möglicher Aktivität bei DIPG.