Антитело против PD1 при диффузной внутренней глиоме моста

1. Диффузная внутренняя глиома моста Диффузная внутренняя глиома моста (DIPG) является наиболее летальным злокачественным заболеванием у детей. Детям обычно диагностируют в возрасте 6-8 лет после непродолжительного неврологического ухудшения в анамнезе, часто с сочетанием дисфункции черепных нервов, атаксии и дефицита длинных проводящих путей. Диагноз ставится на основе МРТ, а биопсия требуется только в том случае, если признаки опухоли на изображениях не являются классическими. На сегодняшний день не существует излечивающего лечения, несмотря на многочисленные клинические испытания, проведенные в прошлом. После постановки диагноза детям проводят лучевую терапию с целью облегчения симптомов, при этом через несколько месяцев происходит почти неизбежное прогрессирование заболевания. Общая выживаемость колеблется от 9 до 12 месяцев, и смерть из-за прогрессирования заболевания является правилом (1).
2. Рецидив глиомы высокой степени злокачественности - закрытый для накопления
3. Иммунотерапия опухолей головного мозга Данные о возможной роли иммунной системы в развитии рака были впервые представлены в 2001 г., когда Шрайбер и Олд продемонстрировали, что лимфоциты, активированные интерфероном-γ, ингибируют развитие спонтанных и канцероген-индуцированных опухолей у мышей с иммунодефицитом (Shankaran et al. , 2001). Более поздние исследования продемонстрировали постепенное снижение иммуногенности в опухолевых клетках больных раком на поздних стадиях. На основании этих и других данных были построены исследования по включению иммунотерапии в лечение рецидивов глиом высокой степени злокачественности. Прошлые испытания были сосредоточены на иммунизации на основе активных клеток, пытаясь представить иммунную систему пациентов специфическими антигенами, полученными из их опухоли, с использованием различных методов для усиления иммунного ответа. Эти исследования показали положительные результаты, но необходимость подготовки вакцины для конкретного пациента ограничила их использование узкоспециализированными центрами, и результаты было трудно воспроизвести (3).
4. Роль PD-1 в иммунотерапии рака Одним из механизмов, благодаря которому опухолевые клетки избегают обнаружения иммунной системой, является активация ингибирующего рецептора лимфоцитов PD-1 (запрограммированная смерть 1). Слабая активация Т-клеточного рецептора, вторичная по отношению к длительному воздействию антигена (обнаруженная при хроническом заболевании или длительном воздействии злокачественных клеток), сильно активирует PD-1. При активации PD-1 подталкивает лимфоциты к апоптозу и снижает выработку цитокинов. Взаимодействие лигандов PD-1/PD-1 способствует толерантности иммунной системы к специфическому антигену (4). В недавних исследованиях сообщалось о высоких уровнях экспрессии PD-1 в лимфоцитах, инфильтрирующих опухоль, и сильной экспрессии PD-лиганда в различных типах опухолей, включая глиому высокой степени злокачественности. Оба эти открытия подтверждают данные о роли PD1 в ускользании от рака (5). .
5. Анти-PD-1: безопасность и эффективность в исследованиях на людях. За последние два года накапливались данные об эффективности и профиле токсичности анти-PD-1. запущенные раки. Из 296 пациентов, участвовавших в исследовании, у 14% были побочные эффекты 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с приемом лекарств, причем большинство из них лечились амбулаторно. У нескольких пациентов был диагностирован пневмонит. Большинство из них наблюдались или успешно лечились стероидами, но трое пациентов умерли. Среди 236 пациентов, у которых можно было оценить ответ, объективные ответы (полный или частичный ответ) наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легкого — раком, который, как известно, не является иммунореактивным (18%), меланомой (28%) или почечно-клеточный рак (27%). Ответы были стойкими; 20 из 31 ответа длились 1 год и более (6). Дальнейшие исследования сообщают о лучшем профиле токсичности при аналогичной эффективности. Hamid и соавт. сообщили об исходе лечения 135 пациентов с прогрессирующей меланомой. Побочные эффекты были в основном 1-2 степени без летальности, связанной с лечением. Уровень ответа среди этих пациентов составил 38%, и большинство ответов длились не менее 7 месяцев (7). Исследование, оценивающее анти-PD-1 у пациентов с хроническим гепатитом С, выявило аналогичный безопасный профиль. У одного пациента из 66 (10 мг/кг) наблюдалось бессимптомное повышение уровня АЛТ 4 степени, совпадающее с началом снижения вирусной нагрузки на 4 log. У шести пациентов наблюдались иммунозависимые нежелательные явления легкой и средней степени тяжести, включая два случая гипертиреоза, соответствующего аутоиммунному тиреоидиту (8).

6. Активность анти-CTLA-4 и анти-PD-1 в опухолях головного мозга В отличие от химиотерапии или таргетной терапии, как анти-CTLA-4, так и анти-PD-1 воздействуют на Т-лимфоциты, а не на саму опухоль. Связывание с рецептором лимфоцитов может происходить вне центральной нервной системы. После связывания со своим рецептором реактивированные лимфоциты проникают в головной мозг и попадают в опухоль, поэтому антителам не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Данные об активности анти-CTLA-4 в головном мозге могут быть получены из ретроспективного обзора пациентов с меланомой с метастазами в головной мозг. Эти пациенты обычно не подходят для клинических испытаний из-за их мрачного прогноза. Margolin и соавт. сообщили о частичном ответе у 5 пациентов и стабилизации заболевания в течение 12 недель еще у 4 из 51 пациента с бессимптомным метастазированием меланомы головного мозга. Пациенты с симптоматическими поражениями, требующие стероидной терапии, не реагировали. Di Giacomo сообщил о стабилизации заболевания у 5 и почти полном ответе еще у 5 пациентов из 20 пациентов с бессимптомными метастатическими поражениями меланомы. Эти данные подтверждают принципиальную гипотезу о том, что этот режим действует в головном мозге.

   Zeng et al. сообщили об улучшении выживаемости мышей с имплантированной глиобластомой после облучения и анти-PD-1. Медиана выживаемости составила 25 дней в контрольной группе, 27 дней в группе анти-PD-1 антител, 28 дней в группе лучевой терапии и 53 дня в группе лучевой терапии плюс анти-PD-1 терапия, эти данные наряду с переносимостью лечение требует клинических испытаний, оценивающих это лечение в этой популяции с крайне плохим прогнозом (9).

7. Механизм действия MDV9300 и ранние данные об эффективности

MDV9300 является одним из нескольких гуманизированных антител против PD1, которые в настоящее время исследуются при множественных опухолях. Однократное введение MDV9300 мышам с метастатической меланомой, фибросаркомой, карциномой легкого или колоректальной аденокарциномой привело к значительному снижению метастазов в легкие и/или печень наряду с увеличением продолжительности жизни. Комбинация MDV9300 с ритуксимабом, химиотерапией и различными типами вакцин оказалась синергичной.

В фазе I исследования, в котором приняли участие 17 пациентов с поздними стадиями гематологических злокачественных новообразований (ОМЛ, ХЛЛ, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина и множественная миелома), у 5 пациентов наблюдалось длительное стабильное заболевание (в среднем 60 недель), а у одного пациента с фолликулярной лимфомой был полный ответ. .

Исследование фазы II проводилось у 72 взрослых пациентов с ДВККЛ после аутологичной трансплантации стволовых клеток; в этом исследовании MDV9300 назначали в дозе 1,5 мг/кг на пациента в течение 3 циклов на пациента каждые 42 дня (1-й, 43-й и 85-й дни лечения). ВБП и ОВ через 18 месяцев после трансплантации составили 72% и 85% соответственно. Эти значения выгодно отличаются от результатов, полученных в предыдущих аналогичных когортах. Кроме того, ЧОО среди 40 пациентов, включенных в исследование с измеримым заболеванием, составил 45% (30% CR, 15% PR).

Исследование фазы II проводилось у 30 взрослых пациентов с чувствительной к ритуксимабу фолликулярной лимфомой 1-2 степени, у которых возник рецидив после 1-4 предшествующих терапий с измеримым заболеванием. MDV9300 вводили в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 12 инфузий, а ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м2 внутривенно еженедельно в течение 4 недель, начиная через 2 недели после первой инфузии MDV9300. Из 29 пациентов, подходящих для анализа эффективности, у 19 был объективный ответ при ЧОО 66%. CR наблюдался у 15 (52%) и PR у 4 (14%). В целом у 25 (86%) пациентов наблюдалась измеримая регрессия опухоли. ЧОО 66 % и частота полного ответа 52 % выгодно отличаются от ранее зарегистрированных ЧОО 40 % и частоты полного ответа 11 % при повторном лечении одним препаратом ритуксимаба при рецидиве фолликулярной лимфомы. Среднее время ответа составило 88 дней. Следует отметить, что у 17% пациентов первоначальный ответ был достигнут более чем через 3 месяца после первого лечения. Медиана ВБП составила 19,6 месяцев и не была достигнута у 19 пациентов, ответивших на лечение, или у 25 пациентов с измеримой регрессией опухоли.

H. В первую часть этого исследования было включено восемь пациентов. Всего было применено 73 цикла MDV9300 (диапазон 2-16). Лечение хорошо переносилось, у 10% пациентов после лечения (7 циклов) наблюдалась легкая или умеренная усталость. За девятью циклами последовала нейтропения (степень CTCEA 1-3). Ни у одного пациента не диагностирована нейтропения менее 500 клеток/мм3. Единственным другим нежелательным явлением 3-й степени было однократное повышение артериального давления во время инфузии MDV9300. Медиана общей выживаемости составила 13 месяцев (6-19 месяцев) с 50% выживаемостью в течение 1 года.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Лечение против PD1 является хорошо переносимой терапией с возможной активностью в отношении DIPG.