Anticorpo anti PD1 em glioma pontino intrínseco difuso

1. Glioma pontino intrínseco difuso O glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) é a doença maligna pediátrica mais letal. As crianças geralmente são diagnosticadas na idade de 6 a 8 anos, após uma breve história de deterioração neurológica, muitas vezes com uma combinação de disfunção de nervos cranianos, ataxia e déficits de trato longo. O diagnóstico é baseado em ressonância magnética e uma biópsia é necessária apenas quando as características do tumor na imagem não são clássicas. A partir de hoje não há tratamento curativo, independentemente de vários ensaios clínicos realizados no passado. Após o diagnóstico, as crianças são submetidas a radioterapia com o objetivo de aliviar os sintomas, com a progressão quase inevitável da doença ocorrendo vários meses depois. A sobrevida global varia entre 9-12 meses e a morte devido à progressão da doença é a regra (1)
2. Glioma de alto grau recidivante - fechado para acúmulo
3. Imunoterapia em tumores cerebrais Os dados sobre o possível papel do sistema imunológico no câncer foram apresentados pela primeira vez em 2001, quando Schreiber e Old demonstraram que os linfócitos, ativados pelo interferon-γ, inibem o desenvolvimento de tumores espontâneos e induzidos por carcinógenos em camundongos imunodeficientes (Shankaran et al , 2001). Estudos posteriores demonstraram imunogenicidade progressivamente decrescente em células tumorais de pacientes com câncer avançado. Com base nesses e em outros dados, foram construídos ensaios que incorporam imunoterapia no tratamento de glioma de alto grau recidivante. Testes anteriores centraram-se na imunização baseada em células ativas, tentando apresentar o sistema imunológico dos pacientes com antígenos específicos derivados de seu tumor, enquanto usavam diferentes técnicas para aumentar a resposta imune. Esses estudos mostraram resultados positivos, mas a necessidade de preparar vacinas específicas para cada paciente limitou seu uso a centros altamente especializados e os resultados eram difíceis de reproduzir.(3)
4. O papel do PD-1 na imunoterapia do câncer Um dos mecanismos pelos quais as células tumorais escapam à detecção imunológica é a ativação do receptor inibitório de linfócitos PD-1 (morte programada 1). Ativação de baixo grau do receptor de células T secundária à exposição prolongada ao antígeno (como encontrado em doenças crônicas ou exposição prolongada a células malignas) - ativa fortemente o PD-1. Após a ativação, o PD-1 leva o linfócito à apoptose e reduz a produção de citocinas. A interação ligante PD-1/PD-1 promove a tolerância do sistema imunológico a um antígeno específico (4). Ultimamente, estudos relataram altos níveis de expressão de PD-1 em linfócitos infiltrados no tumor e forte expressão de ligante de PD em vários tipos de tumor, incluindo glioma de alto grau. Ambas as descobertas suportam os dados sobre o papel de PD1 no escape imune do câncer (5) .
5. Anti PD-1: Segurança e eficácia em estudos humanos Ao longo dos últimos dois anos, dados foram acumulados em relação ao perfil de eficácia e toxicidade do anti PD-1. Topalian et.al relataram em 2012 o resultado de um grande estudo de fase I avaliando o antiPD-1 em cânceres avançados. Dos 296 pacientes participantes, 14% tiveram eventos adversos relacionados ao medicamento de Grau 3 ou 4, sendo a maioria tratada em regime ambulatorial. Vários pacientes foram diagnosticados com pneumonia. A maioria foi observada ou tratada com sucesso com esteróides, mas três pacientes morreram. Entre 236 pacientes nos quais a resposta pôde ser avaliada, foram observadas respostas objetivas (respostas completas ou parciais) naqueles com câncer de pulmão de células não pequenas - um câncer conhecido por não ser imunorresponsivo (18%), melanoma (28%) ou câncer de células renais (27%). As respostas foram duráveis; 20 das 31 respostas duraram 1 ano ou mais (6). Outros estudos relatam um melhor perfil de toxicidade com eficácia semelhante. Hamid et.al relataram resultados de 135 pacientes com melanoma avançado. Os efeitos colaterais foram principalmente de grau 1-2, sem mortalidade relacionada ao tratamento. A taxa de resposta entre esses pacientes foi de 38% e a maioria das respostas durou pelo menos 7 meses (7). Um estudo avaliando anti PD-1 em pacientes crônicos com HCV revelou perfil seguro semelhante. Um paciente em 66 (10 mg/kg) apresentou uma elevação assintomática de grau 4 de ALT coincidente com o início de uma redução de 4 log da carga viral. Seis pacientes apresentaram eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de intensidade leve a moderada, incluindo dois casos de hipertireoidismo consistente com tireoidite autoimune (8).

6. Atividade anti CTLA-4 e anti PD-1 em tumores cerebrais Ao contrário da quimioterapia ou das terapias direcionadas, tanto o antiCTLA-4 quanto o anti PD-1 afetam os linfócitos T em vez do próprio tumor. A ligação ao receptor de linfócitos pode ocorrer fora do sistema nervoso central. Após a ligação ao seu receptor, os linfócitos reativados penetram no cérebro e chegam ao tumor, portanto, os anticorpos não são necessários para atravessar a barreira hematoencefálica. Os dados relativos à atividade do antiCTLA-4 no cérebro podem ser recuperados do resumo retrospectivo de pacientes com melanoma com metástase cerebral. Esses pacientes geralmente não são elegíveis para ensaios clínicos devido ao seu prognóstico sombrio. Margolin et al relataram resposta parcial em 5 pacientes e doença estável por 12 semanas em outros 4 de 51 pacientes com metástase assintomática de melanoma cerebral. Pacientes com lesões sintomáticas que requerem terapia com esteroides não responderam. Di Giacomo relatou estabilização da doença em 5 e resposta quase total em outros 5 pacientes de 20 pacientes com lesões de melanoma metastático assintomáticas. Esses dados fornecem prova de princípio para a suposição de que esse regime é ativo dentro do cérebro.

   Zeng et al relataram sobrevivência melhorada de camundongos implantados com glioblastoma após radiação e anti PD-1. A sobrevida mediana foi de 25 dias no braço de controle, 27 dias no braço de anticorpo anti-PD-1, 28 dias no braço de radiação e 53 dias no braço de terapia de radiação mais anti-PD-1, esses dados juntamente com a tolerabilidade de tratamento exige um ensaio clínico avaliando este tratamento nesta população com prognóstico extremamente ruim (9).

7. Mecanismo de ação do MDV9300 e dados iniciais de eficácia

MDV9300 é um dos vários anticorpos anti PD1 humanizados atualmente sob investigação em múltiplos tumores. Uma única dose de MDV9300 administrada a camundongos com melanoma metastático, fibrossarcoma, carcinoma pulmonar ou adenocarcinoma colorretal levou a uma redução significativa nas metástases pulmonares e/ou hepáticas, além de prolongar a sobrevida. A combinação de MDV9300 com rituximabe, quimioterapia e diferentes tipos de vacinas provou ser sinérgica.

Em um estudo de fase I envolvendo 17 pacientes com malignidades hematológicas em estágio avançado (LMA, LLC, linfoma não-Hodgkin, doença de Hodgkin e mieloma múltiplo), 5 pacientes tiveram doença estável prolongada (média de 60 semanas) e um paciente com linfoma folicular teve uma resposta completa .

Um estudo de Fase II foi realizado em 72 pacientes adultos com DLBCL após transplante autólogo de células-tronco; neste estudo, o MDV9300 foi administrado na dose de 1,5 mg/kg por paciente em 3 ciclos por paciente a cada 42 dias (dias de tratamento 1, 43 e 85). O PFS e OS 18 meses após o transplante foram de 72% e 85%, respectivamente. Esses valores se comparam favoravelmente com os resultados obtidos em coortes semelhantes anteriores. Além disso, a ORR nos 40 pacientes incluídos no estudo com doença mensurável foi de 45% (30% CR, 15% PR).

Um estudo de Fase II foi realizado em 30 pacientes adultos com linfoma folicular de grau 1-2 sensível ao rituximabe, que recaíram após 1-4 terapias anteriores com doença mensurável. MDV9300 foi administrado a 3 mg/kg IV a cada 4 semanas por 12 infusões e rituximabe foi administrado a 375 mg/m2 IV semanalmente por 4 semanas começando 2 semanas após a primeira infusão de MDV9300. Dos 29 pacientes elegíveis para análise de eficácia, 19 tiveram uma resposta objetiva para uma ORR de 66%. CR foi observada em 15 (52%) e PR em 4 (14%). Ao todo, 25 (86%) pacientes tiveram regressão tumoral mensurável. A ORR de 66% e a taxa de RC de 52% se comparam favoravelmente com a ORR relatada anteriormente de 40% e a taxa de RC de 11% com o retratamento com rituximabe como agente único no linfoma folicular recidivado. O tempo médio de resposta foi de 88 dias. É digno de nota que 17% dos pacientes alcançaram resposta inicial > 3 meses desde o primeiro tratamento. A PFS mediana foi de 19,6 meses e não foi alcançada pelos 19 respondedores ou pelos 25 pacientes com regressão tumoral mensurável.

H. na primeira parte deste estudo foram incluídos oito pacientes. Um total de 73 ciclos de MDV9300 (faixa 2-16) foram aplicados. O tratamento foi bem tolerado, com fadiga leve a moderada experimentada por 10% dos pacientes após o tratamento (7 ciclos). Nove ciclos foram seguidos por neutropenia (CTCEA grau 1-3). Nenhum paciente foi diagnosticado com neutropenia inferior a 500 células/mm3. O único outro evento adverso de grau 3 foi um único evento de pressão arterial transitória durante a infusão de MDV9300. A sobrevida global mediana foi de 13 meses (6-19 meses), com 50% de sobrevida em 1 ano.

CONCLUSÃO: O tratamento com anti PD1 é uma terapia bem tolerada com possível atividade no DIPG.