Anticuerpo anti PD1 en glioma pontino intrínseco difuso

1. Glioma pontino intrínseco difuso El glioma pontino intrínseco difuso (GPID) es la enfermedad maligna pediátrica más letal. Los niños generalmente son diagnosticados a la edad de 6 a 8 años después de una breve historia de deterioro neurológico, a menudo con una combinación de disfunción de los nervios craneales, ataxia y déficits de vías largas. El diagnóstico se basa en MRI y se requiere una biopsia solo cuando las características del tumor en las imágenes no son clásicas. A día de hoy no existe un tratamiento curativo a pesar de los múltiples ensayos clínicos realizados en el pasado. Después del diagnóstico, los niños se someten a radioterapia con el objetivo de aliviar los síntomas, y varios meses después se produce una progresión casi inevitable de la enfermedad. La supervivencia global oscila entre 9-12 meses y la muerte por progresión de la enfermedad es la regla (1)
2. Glioma de alto grado recidivante: cerrado a la acumulación
3. Inmunoterapia en tumores cerebrales Los datos sobre el posible papel del sistema inmunitario en el cáncer se presentaron por primera vez en 2001 cuando Schreiber y Old demostraron que los linfocitos, activados por interferón-γ, inhiben el desarrollo de tumores espontáneos e inducidos por carcinógenos en ratones inmunodeficientes (Shankaran et al. , 2001). Estudios posteriores demostraron una disminución progresiva de la inmunogenicidad en células tumorales de pacientes con cáncer avanzado. Sobre la base de estos y otros datos, se construyeron ensayos que incorporaron la inmunoterapia en el tratamiento del glioma de alto grado recidivante. Los ensayos anteriores se centraron en la inmunización basada en células activas que intentaba presentar al sistema inmunitario de los pacientes antígenos específicos derivados de su tumor mientras se usaban diferentes técnicas para mejorar la respuesta inmunitaria. Estos estudios han mostrado resultados positivos pero la necesidad de preparar vacunas específicas para cada paciente limitó su uso a centros altamente especializados y los resultados fueron difíciles de reproducir.(3)
4. El papel de PD-1 en la inmunoterapia del cáncer Uno de los mecanismos a través de los cuales las células tumorales escapan a la detección inmune es la activación del receptor inhibidor de linfocitos PD-1 (muerte programada 1). La activación de bajo grado del receptor de células T, secundaria a la exposición prolongada al antígeno (como se encuentra en enfermedades crónicas o exposición prolongada a células malignas), activa fuertemente a PD-1. Tras la activación, PD-1 conduce al linfocito hacia la apoptosis y reduce la producción de citoquinas. La interacción del ligando PD-1/PD-1 promueve la tolerancia del sistema inmunitario a un antígeno específico (4). Recientemente, los estudios informaron altos niveles de expresión de PD-1 en linfocitos infiltrantes de tumores y una fuerte expresión de ligando de PD en múltiples tipos de tumores, incluido el glioma de alto grado. Ambos hallazgos respaldan los datos sobre el papel de PD1 en el escape inmunológico del cáncer (5) .
5. Anti PD-1: seguridad y eficacia en estudios en humanos Durante los dos últimos años se han ido acumulando datos sobre la eficacia y el perfil de toxicidad de los anti PD-1. cánceres avanzados. De los 296 pacientes participantes, el 14 % tuvo eventos adversos relacionados con el medicamento de Grado 3 o 4 y la mayoría recibió tratamiento ambulatorio. Varios pacientes fueron diagnosticados con neumonitis. La mayoría fueron observados o tratados con éxito con esteroides, pero tres pacientes fallecieron. Entre 236 pacientes en los que se pudo evaluar la respuesta, se observaron respuestas objetivas (respuestas completas o parciales) en aquellos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer que no responde inmunológicamente (18 %), melanoma (28 %) o cáncer de células renales (27%). Las respuestas fueron duraderas; 20 de 31 respuestas duraron 1 año o más (6). Otros estudios informan un mejor perfil de toxicidad con una eficacia similar. Hamid et.al informaron el resultado de 135 pacientes con melanoma avanzado. Los efectos secundarios fueron en su mayoría de grado 1-2 sin mortalidad relacionada con el tratamiento. La tasa de respuesta entre estos pacientes fue del 38 % y la mayoría de las respuestas duraron al menos 7 meses (7). Un estudio que evaluó anti PD-1 en pacientes crónicos con VHC reveló un perfil seguro similar. Un paciente de 66 (10 mg/kg) experimentó una elevación asintomática de ALT de grado 4 que coincidió con el inicio de una reducción de la carga viral de 4 log. Seis pacientes exhibieron eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de intensidad leve a moderada, incluidos dos casos de hipertiroidismo compatibles con tiroiditis autoinmune (8).

6. Actividad anti CTLA-4 y anti PD-1 en tumores cerebrales A diferencia de la quimioterapia o las terapias dirigidas, tanto anti CTLA-4 como anti PD-1 afectan a los linfocitos T en lugar del propio tumor. La unión al receptor de linfocitos puede tener lugar fuera del sistema nervioso central. Después de unirse a su receptor, los linfocitos reactivados penetran en el cerebro y llegan al tumor, por lo que no es necesario que los anticuerpos atraviesen la barrera hematoencefálica. Los datos sobre la actividad de antiCTLA-4 dentro del cerebro pueden recuperarse del resumen retrospectivo de pacientes con melanoma con metástasis cerebral. Estos pacientes generalmente no son elegibles para ensayos clínicos debido a su pronóstico sombrío. Margolin et al informaron una respuesta parcial en 5 pacientes y enfermedad estable durante 12 semanas en otros 4 de 51 pacientes con metástasis de melanoma cerebral asintomático. Los pacientes con lesiones sintomáticas que requirieron terapia con esteroides no respondieron. Di Giacomo informó estabilización de la enfermedad en 5 y respuesta casi total en otros 5 pacientes de 20 pacientes con lesiones asintomáticas de melanoma metastásico. Estos datos proporcionan una prueba de principio a la suposición de que este régimen está activo dentro del cerebro.

   Zeng et al informaron una mejor supervivencia de ratones implantados con glioblastoma después de la radiación y anti PD-1. La mediana de supervivencia fue de 25 días en el brazo de control, 27 días en el brazo de anticuerpos anti-PD-1, 28 días en el brazo de radiación y 53 días en el brazo de radiación más terapia anti-PD-1, estos datos junto con la tolerabilidad de tratamiento requiere un ensayo clínico que evalúe este tratamiento en esta población de muy mal pronóstico (9).

7. MDV9300 mecanismo de acción y datos de eficacia temprana

MDV9300 es uno de varios anticuerpos anti PD1 humanizados que se están investigando actualmente en múltiples tumores. Una dosis única de MDV9300 administrada a ratones con melanoma metastásico, fibrosarcoma, carcinoma de pulmón o adenocarcinoma colorrectal condujo a una reducción significativa de las metástasis pulmonares y/o hepáticas junto con una supervivencia prolongada. La combinación de MDV9300 con rituximab, quimioterapia y diferentes tipos de vacunas ha demostrado ser sinérgica.

En un estudio de fase I que inscribió a 17 pacientes con neoplasias hematológicas en etapa avanzada (AML, CLL, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y mieloma múltiple), 5 pacientes tuvieron enfermedad estable prolongada (promedio de 60 semanas) y un paciente con linfoma folicular tuvo una respuesta completa .

Se realizó un estudio de fase II en 72 pacientes adultos con DLBCL después de un trasplante autólogo de células madre; en este estudio, MDV9300 se administró a una dosis de 1,5 mg/kg por paciente en 3 ciclos por paciente cada 42 días (días de tratamiento 1, 43 y 85). La SLP y la SG 18 meses después del trasplante fueron del 72 % y el 85 %, respectivamente. Estos valores se comparan favorablemente con los resultados obtenidos en cohortes similares anteriores. Además, la ORR dentro de los 40 pacientes que se inscribieron en el estudio con enfermedad medible fue del 45 % (30 % RC, 15 % PR).

Se realizó un estudio de fase II en 30 pacientes adultos con linfoma folicular de grado 1-2 sensible a rituximab que recayeron después de 1-4 terapias previas con enfermedad medible. MDV9300 se administró a 3 mg/kg IV cada 4 semanas durante 12 infusiones y rituximab se administró a 375 mg/m2 IV semanalmente durante 4 semanas comenzando 2 semanas después de la primera infusión de MDV9300. De los 29 pacientes elegibles para el análisis de eficacia, 19 tuvieron una respuesta objetiva para un ORR del 66 %. Se observó RC en 15 (52%) y PR en 4 (14%). En total, 25 (86%) pacientes tuvieron regresión tumoral medible. La ORR del 66 % y la tasa de RC del 52 % se comparan favorablemente con la ORR del 40 % y la tasa de RC del 11 % notificadas anteriormente con el retratamiento con rituximab como agente único en el linfoma folicular recidivante. El tiempo medio de respuesta fue de 88 días. Cabe destacar que el 17 % de los pacientes lograron una respuesta inicial >3 meses desde el primer tratamiento. La mediana de SLP fue de 19,6 meses y no se alcanzó en los 19 pacientes que respondieron ni en los 25 pacientes con regresión tumoral medible.

H. en la primera parte de este estudio se inscribieron ocho pacientes. Se aplicaron un total de 73 ciclos de MDV9300 (rango 2-16). El tratamiento fue bien tolerado, con una fatiga de leve a moderada experimentada por el 10% de los pacientes después del tratamiento (7 ciclos). Nueve ciclos fueron seguidos por neutropenia (CTCEA grado 1-3). Ningún paciente fue diagnosticado de neutropenia menor de 500 células/mm3. El único otro evento adverso de grado 3 fue un evento único de presión arterial transitoria durante la infusión de MDV9300. La mediana de supervivencia global fue de 13 meses (6-19 meses) con una supervivencia del 50 % al cabo de 1 año.

CONCLUSIÓN: El tratamiento anti PD1 es una terapia bien tolerada con posible actividad en DIPG.