Przeciwciało anty-PD1 w rozlanym glejaku pnia mózgu

1. Rozlany glejak mostu Rozlany glejak mostu (DIPG) jest najbardziej śmiertelną chorobą nowotworową wieku dziecięcego. Dzieci są zwykle diagnozowane w wieku 6-8 lat po krótkim wywiadzie pogorszenia stanu neurologicznego z często połączeniem dysfunkcji nerwów czaszkowych, ataksji i ubytków w przewodzie pokarmowym. Diagnoza opiera się na MRI, a biopsja jest wymagana tylko wtedy, gdy cechy guza w obrazowaniu są nieklasyczne. Na dzień dzisiejszy nie ma leczenia leczniczego, niezależnie od wielu badań klinicznych przeprowadzonych w przeszłości. Po postawieniu diagnozy dzieci poddawane są radioterapii mającej na celu złagodzenie objawów, przy czym niemal nieuchronna progresja choroby następuje kilka miesięcy później. Ogólny przedział przeżycia wynosi od 9 do 12 miesięcy, a zgon z powodu progresji choroby jest regułą (1)
2. Nawrót glejaka o wysokim stopniu złośliwości - zamknięty do rozliczenia
3. Immunoterapia w guzach mózgu Dane dotyczące możliwej roli układu odpornościowego w raku zostały po raz pierwszy przedstawione w 2001 roku, kiedy Schreiber i Old wykazali, że limfocyty aktywowane przez interferon-γ hamują rozwój samoistnych i indukowanych przez czynniki rakotwórcze guzów u myszy z niedoborem odporności (Shankaran i wsp. , 2001). Późniejsze badania wykazały progresywnie zmniejszającą się immunogenność w komórkach nowotworowych pacjentów z zaawansowanym rakiem. Na podstawie tych i innych danych skonstruowano próby włączające immunoterapię do leczenia nawrotowego glejaka o wysokim stopniu złośliwości. Wcześniejsze badania koncentrowały się na immunizacji opartej na aktywnych komórkach, próbując zaprezentować układowi odpornościowemu pacjentów specyficzne antygeny pochodzące z ich guza, stosując jednocześnie różne techniki w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej. Badania te dały pozytywne wyniki, ale konieczność przygotowania szczepień specyficznych dla pacjentów ograniczyła ich zastosowanie do wysoce wyspecjalizowanych ośrodków, a wyniki były trudne do odtworzenia.(3)
4. Rola PD-1 w immunoterapii nowotworów Jednym z mechanizmów unikania przez komórki nowotworowe wykrycia immunologicznego jest aktywacja hamującego receptora limfocytów PD-1 (programowana śmierć 1). Niski stopień aktywacji receptora limfocytów T – wtórny do przedłużonej ekspozycji na antygen (jak w przypadku chorób przewlekłych lub długotrwałej ekspozycji na komórki nowotworowe) – silnie aktywuje – PD-1. Po aktywacji PD-1 kieruje limfocyty w kierunku apoptozy i zmniejsza produkcję cytokin. Interakcja PD-1/ligand PD-1 promuje tolerancję układu odpornościowego na określony antygen (4). Ostatnio badania wykazały wysoki poziom ekspresji PD-1 w limfocytach naciekających nowotwór oraz silną ekspresję ligandu PD w wielu typach nowotworów, w tym w glejaku wysokiego stopnia. Oba te odkrycia potwierdzają dane dotyczące roli PD1 w ucieczce immunologicznej raka (5) .
5. Anty-PD-1: Bezpieczeństwo i skuteczność w badaniach na ludziach W ciągu ostatnich dwóch lat gromadzono dane dotyczące skuteczności i profilu toksyczności anty-PD-1. Topalian i in. zaawansowane nowotwory. Spośród 296 uczestniczących pacjentów u 14% wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z lekiem stopnia 3 lub 4, przy czym większość była leczona ambulatoryjnie. U kilku pacjentów zdiagnozowano zapalenie płuc. Większość obserwowano lub skutecznie leczono sterydami, ale trzech pacjentów zmarło. Spośród 236 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, obiektywne odpowiedzi (całkowite lub częściowe) zaobserwowano u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca – nowotworem, o którym nie wiadomo, czy odpowiada na odpowiedź immunologiczną (18%), czerniakiem (28%) lub rak nerkowokomórkowy (27%). Odpowiedzi były trwałe; 20 z 31 odpowiedzi trwało 1 rok lub dłużej (6). Dalsze badania wskazują na lepszy profil toksyczności przy podobnej skuteczności. Hamid i wsp. opisali wyniki leczenia 135 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Działania niepożądane były w większości stopnia 1-2 bez śmiertelności związanej z leczeniem. Wskaźnik odpowiedzi wśród tych pacjentów wyniósł 38%, a większość odpowiedzi utrzymywała się przez co najmniej 7 miesięcy (7). Badanie oceniające anty-PD-1 u pacjenta z przewlekłym zakażeniem HCV wykazało podobny profil bezpieczeństwa. U jednego pacjenta z 66 (10 mg/kg mc.) wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT 4. stopnia zbieżne z początkiem zmniejszenia miana wirusa o 4 log. U sześciu pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, w tym dwa przypadki nadczynności tarczycy zgodne z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy (8).

6. Aktywność anty-CTLA-4 i anty-PD-1 w guzach mózgu W przeciwieństwie do chemioterapii lub terapii celowanych, zarówno antyCTLA-4, jak i anty-PD-1 wpływają raczej na limfocyty T niż na sam nowotwór. Wiązanie z receptorem limfocytów może zachodzić poza ośrodkowym układem nerwowym. Po związaniu się ze swoim receptorem reaktywowane limfocyty przenikają do mózgu i docierają do guza, dzięki czemu przeciwciała nie muszą przekraczać bariery krew-mózg. Dane dotyczące aktywności antyCTLA-4 w mózgu można uzyskać z retrospektywnego podsumowania pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu. Tacy pacjenci zwykle nie kwalifikują się do badań klinicznych ze względu na ich ponure rokowania. Margolin i wsp. zgłosili częściową odpowiedź u 5 pacjentów i stabilizację choroby przez 12 tygodni u kolejnych 4 z 51 pacjentów z bezobjawowymi przerzutami czerniaka mózgu. Pacjenci ze zmianami objawowymi wymagającymi leczenia sterydami nie reagowali. Di Giacomo zgłosił stabilizację choroby u 5 i prawie całkowitą odpowiedź u kolejnych 5 pacjentów z 20 pacjentów z bezobjawowymi przerzutami czerniaka. Dane te dostarczają dowodu na założenie, że ten schemat jest aktywny w mózgu.

   Zeng i wsp. donieśli o poprawie przeżywalności myszy z wszczepionym glejakiem po naświetlaniu i anty-PD-1. Mediana przeżycia wyniosła 25 dni w ramieniu kontrolnym, 27 dni w ramieniu przeciwciała anty-PD-1, 28 dni w ramieniu radioterapii i 53 dni w ramieniu radioterapii z terapią anty-PD-1, dane te wraz z tolerancją leczenie wymaga przeprowadzenia badania klinicznego oceniającego to leczenie w tej populacji ze skrajnie złym rokowaniem (9).

7. Mechanizm działania MDV9300 i wczesne dane dotyczące skuteczności

MDV9300 jest jednym z kilku humanizowanych przeciwciał anty-PD1, które są obecnie badane w wielu nowotworach. Pojedyncza dawka MDV9300 podana myszom z przerzutowym czerniakiem, włókniakomięsakiem, rakiem płuc lub gruczolakorakiem jelita grubego prowadziła do znacznego zmniejszenia przerzutów do płuc i/lub wątroby wraz z wydłużonym przeżyciem. Połączenie MDV9300 z rytuksymabem, chemioterapią i różnymi rodzajami szczepionek okazało się synergistyczne.

W badaniu I fazy obejmującym 17 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi (AML, CLL, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina i szpiczak mnogi) u 5 pacjentów występowała przedłużona stabilizacja choroby (średnio 60 tygodni), a u jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym wystąpiła całkowita odpowiedź .

Badanie II fazy przeprowadzono u 72 dorosłych pacjentów z DLBCL po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych; w tym badaniu MDV9300 podawano w dawce 1,5 mg/kg na pacjenta w 3 cyklach na pacjenta co 42 dni (dni leczenia 1, 43 i 85). PFS i OS 18 miesięcy po przeszczepie wyniosły odpowiednio 72% i 85%. Wartości te wypadają korzystnie w porównaniu z wynikami uzyskanymi w poprzednich podobnych kohortach. Ponadto ORR wśród 40 pacjentów włączonych do badania z mierzalną chorobą wynosił 45% (30% CR, 15% PR).

Badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 30 dorosłych pacjentów z wrażliwym na rytuksymab chłoniakiem grudkowym stopnia 1-2, u którego doszło do nawrotu po 1-4 wcześniejszych terapiach z mierzalną chorobą. MDV9300 podawano w dawce 3 mg/kg dożylnie co 4 tygodnie przez 12 wlewów, a rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m2 dożylnie co tydzień przez 4 tygodnie, począwszy od 2 tygodni po pierwszym wlewie MDV9300. Spośród 29 pacjentów kwalifikujących się do analizy skuteczności, 19 miało obiektywną odpowiedź na ORR wynoszący 66%. CR zaobserwowano u 15 (52%), a PR u 4 (14%). W sumie 25 (86%) pacjentów miało mierzalną regresję guza. ORR wynoszący 66% i wskaźnik CR wynoszący 52% wypada korzystnie w porównaniu z wcześniej zgłaszanymi wartościami ORR wynoszącymi 40% i współczynnikiem CR wynoszącym 11% po ponownym leczeniu rytuksymabem w monoterapii w nawrotowym chłoniaku grudkowym. Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wyniosła 88 dni. Warto zauważyć, że 17% pacjentów uzyskało początkową odpowiedź po upływie 3 miesięcy od pierwszego leczenia. Mediana PFS wyniosła 19,6 miesiąca i nie została osiągnięta w przypadku 19 osób odpowiadających na leczenie lub 25 pacjentów z mierzalną regresją guza.

H. do pierwszej części badania włączono 8 pacjentów. Zastosowano ogółem 73 cykle MDV9300 (zakres 2-16). Leczenie było dobrze tolerowane, z lekkim do umiarkowanego zmęczeniem odczuwanym przez 10% pacjentów po leczeniu (7 cykli). Po dziewięciu cyklach wystąpiła neutropenia (stopień 1-3 według CTCEA). U żadnego pacjenta nie zdiagnozowano neutropenii poniżej 500 komórek/mm3. Jedynym innym zdarzeniem niepożądanym 3. stopnia było pojedyncze zdarzenie przemijającego ciśnienia krwi podczas infuzji MDV9300. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 13 miesięcy (6-19 miesięcy), przy 50% przeżywalności po 1 roku.

WNIOSEK: Leczenie anty PD1 jest dobrze tolerowaną terapią z możliwością działania w DIPG.