Anti PD1 protilátka u difuzního vnitřního pontinského gliomu

1. Difuzní vnitřní pontinní gliom Difuzní vnitřní pontinní gliom (DIPG) je nejsmrtelnější dětské maligní onemocnění. Děti jsou obvykle diagnostikovány ve věku 6-8 let po krátké anamnéze neurologického zhoršení s často kombinací dysfunkce hlavových nervů, ataxie a deficitů dlouhých cest. Diagnóza je založena na MRI a biopsie je nutná pouze v případě, že rysy nádoru na zobrazení nejsou klasické. K dnešnímu dni neexistuje žádná kurativní léčba bez ohledu na četné klinické studie provedené v minulosti. Po diagnóze děti podstupují radiační terapii zaměřenou na zmírnění příznaků, s téměř nevyhnutelnou progresí onemocnění o několik měsíců později. Celkové přežití se pohybuje mezi 9-12 měsíci a pravidlem je smrt v důsledku progrese onemocnění (1)
2. Recidivující gliom vysokého stupně – uzavřený do přírůstku
3. Imunoterapie u nádorů mozku Údaje týkající se možné úlohy imunitního systému u rakoviny byly poprvé prezentovány v roce 2001, kdy Schreiber a Old prokázali, že lymfocyty aktivované interferonem-γ inhibují vývoj spontánních a karcinogenem indukovaných nádorů u imunodeficientních myší (Shankaran et al. , 2001). Pozdější studie prokázaly progresivně klesající imunogenicitu v nádorových buňkách pacientů s pokročilou rakovinou. Na základě těchto a dalších dat byly zkonstruovány studie začleňující imunoterapii do léčby relabovaného gliomu vysokého stupně. Minulé studie se soustředily na aktivní imunizaci založenou na buňkách, která se pokoušela prezentovat imunitnímu systému pacientů specifické antigeny odvozené z jejich nádoru, přičemž byly použity různé techniky k posílení imunitní odpovědi. Tyto studie ukázaly pozitivní výsledky, ale potřeba připravit specifické očkování pro pacienta omezilo jejich použití na vysoce specializovaná centra a výsledky bylo obtížné reprodukovat.(3).
4. Úloha PD-1 v imunoterapii rakoviny Jedním z mechanismů, kterým nádorové buňky unikají imunitní detekci, je aktivace inhibičního lymfocytárního receptoru PD-1 (programovaná smrt 1). Nízký stupeň aktivace receptoru T buněk – sekundární k dlouhodobé expozici antigenu (jak se vyskytuje u chronického onemocnění nebo dlouhodobé expozice maligním buňkám) – silně aktivuje PD-1. Po aktivaci pohání PD-1 lymfocyt směrem k apoptóze a snižuje produkci cytokinů. Interakce PD-1/PD-1 ligand podporuje toleranci imunitního systému ke specifickému antigenu (4). V poslední době studie uvádějí vysoké hladiny exprese PD-1 v lymfocytech infiltrujících nádor a silnou expresi PD-ligandu v rámci různých typů nádorů včetně gliomu vysokého stupně. Obě tato zjištění podporují data týkající se role PD1 v imunitním úniku z rakoviny (5). .
5. Anti PD-1: Bezpečnost a účinnost ve studiích na lidech Během posledních dvou let se shromažďovala data týkající se profilu účinnosti a toxicity anti PD-1. Topalian et.al. pokročilé rakoviny. Z 296 zúčastněných pacientů mělo 14 % nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s lékem, přičemž většina z nich byla léčena ambulantně. U několika pacientů byla diagnostikována pneumonitida. Většina z nich byla pozorována nebo úspěšně léčena steroidy, ale tři pacienti zemřeli. Mezi 236 pacienty, u kterých bylo možné vyhodnotit odpověď, byly pozorovány objektivní odpovědi (úplné nebo částečné odpovědi) u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic – rakovinou, o které není známo, že je imunoresponzivní (18 %), melanomem (28 %) nebo rakovina ledvin (27 %). Odpovědi byly trvalé; 20 z 31 odpovědí trvalo 1 rok nebo déle (6). Další studie uvádějí lepší profil toxicity s podobnou účinností. Hamid et.al uvedli výsledek 135 pacientů s pokročilým melanomem. Nežádoucí účinky byly většinou stupně 1-2 bez úmrtnosti související s léčbou. Míra odpovědi mezi těmito pacienty byla 38 % a většina odpovědí trvala alespoň 7 měsíců (7). Studie hodnotící anti PD-1 u pacientů s chronickou HCV odhalila podobný bezpečný profil. U jednoho pacienta ze 66 (10 mg/kg) došlo k asymptomatickému zvýšení ALT 4. stupně současně s nástupem snížení virové zátěže o 4 log. Šest pacientů vykazovalo imunitně podmíněné nežádoucí účinky mírné až střední intenzity, včetně dvou případů hypertyreózy odpovídající autoimunitní tyreoiditidě (8).

6. Aktivita anti CTLA-4 a anti PD-1 u nádorů mozku Na rozdíl od chemoterapie nebo cílených terapií působí antiCTLA-4 i anti PD-1 spíše na T lymfocyty než na samotný nádor. Vazba na lymfocytární receptor může probíhat mimo centrální nervový systém. Po navázání na svůj receptor reaktivované lymfocyty proniknou do mozku a dorazí do nádoru, takže protilátky nemusí procházet hematoencefalickou bariérou. Údaje týkající se aktivity antiCTLA-4 v mozku lze získat z retrospektivního souhrnu pacientů s melanomem s mozkovými metastázami. Tito pacienti obvykle nejsou způsobilí pro klinické studie kvůli jejich ponuré prognóze. Margolin e al uvedl částečnou odpověď u 5 pacientů a stabilní onemocnění po dobu 12 týdnů u dalších 4 z 51 pacientů s asymptomatickými metastázami mozkového melanomu. Pacienti se symptomatickými lézemi vyžadujícími léčbu steroidy nereagovali. Di Giacomo uvedl stabilizaci onemocnění u 5 a téměř celkovou odpověď u dalších 5 pacientů z 20 pacientů s asymptomatickými metastatickými lézemi melanomu. Tato data poskytují důkaz principu předpokladu, že tento režim je aktivní v mozku.

   Zeng et al uvedli zlepšené přežití myší s implantovaným glioblastomem po ozáření a anti PD-1. Medián přežití byl 25 dní v kontrolním rameni, 27 dní v rameni s protilátkami anti-PD-1, 28 dní v rameni s ozařováním a 53 dní v rameni s terapií ozařováním plus anti-PD-1, tyto údaje spolu s tolerancí léčba vyžaduje klinickou studii hodnotící tuto léčbu u této populace s extrémně špatnou prognózou (9).

7. Mechanismus účinku MDV9300 a údaje o rané účinnosti

MDV9300 je jednou z několika humanizovaných anti PD1 protilátek, které jsou v současnosti zkoumány u mnoha nádorů. Jediná dávka MDV9300 podaná myším s metastatickým melanomem, fibrosarkomem, plicním karcinomem nebo kolorektálním adenokarcinomem vedla k významnému snížení plicních a/nebo jaterních metastáz spolu s prodlouženým přežitím. Ukázalo se, že kombinace MDV9300 s rituximabem, chemoterapií a různými typy vakcín je synergická.

Ve studii fáze I zahrnující 17 pacientů s pokročilým stádiem hematologických malignit (AML, CLL, non-Hodgkinův lymfom, Hodgkinova choroba a mnohočetný myelom) mělo 5 pacientů prodloužené stabilní onemocnění (v průměru 60 týdnů) a jeden pacient s folikulárním lymfomem měl kompletní odpověď .

Studie fáze II byla provedena u 72 dospělých pacientů s DLBCL po autologní transplantaci kmenových buněk; v této studii byl MDV9300 podáván v dávce 1,5 mg/kg na pacienta ve 3 cyklech na pacienta každých 42 dní (1., 43. a 85. den léčby). PFS a OS 18 měsíců po transplantaci byly 72 %, respektive 85 %. Tyto hodnoty jsou příznivě srovnatelné s výsledky získanými v předchozích podobných kohortách. Navíc ORR u 40 pacientů zařazených do studie s měřitelným onemocněním byla 45 % (30 % CR, 15 % PR).

Studie fáze II byla provedena u 30 dospělých pacientů s folikulárním lymfomem 1.-2. stupně, citlivým na rituximab, u kterých došlo k relapsu po 1-4 předchozích terapiích s měřitelným onemocněním. MDV9300 byl podáván v dávce 3 mg/kg IV každé 4 týdny ve 12 infuzích a rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 IV týdně po dobu 4 týdnů počínaje 2 týdny po první infuzi MDV9300. Z 29 pacientů vhodných pro analýzu účinnosti mělo 19 objektivní odpověď na ORR 66 %. CR byla pozorována u 15 (52 %) a PR u 4 (14 %). Celkem 25 (86 %) pacientů mělo měřitelnou regresi tumoru. ORR 66 % a míra CR 52 % jsou příznivá ve srovnání s dříve uváděnou ORR 40 % a mírou CR 11 % při opakované léčbě rituximabem u relabujícího folikulárního lymfomu. Střední doba do odpovědi byla 88 dní. Je třeba poznamenat, že 17 % pacientů dosáhlo počáteční odpovědi > 3 měsíce od první léčby. Medián PFS byl 19,6 měsíce a nebyl dosažen u 19 respondérů nebo 25 pacientů s měřitelnou regresí nádoru.

H. v první části této studie bylo zařazeno osm pacientů. Bylo aplikováno celkem 73 cyklů MDV9300 (rozsah 2-16). Léčba byla dobře tolerována, s mírnou až středně těžkou únavou po léčbě (7 cyklů) pociťovalo 10 % pacientů. Po devíti cyklech následovala neutropenie (CTCEA stupeň 1-3). U žádného pacienta nebyla diagnostikována neutropenie nižší než 500 buněk/mm3. Jedinou další nežádoucí příhodou stupně 3 byla jediná příhoda přechodného krevního tlaku během infuze MDV9300. Medián celkového přežití byl 13 měsíců (6-19 měsíců) s 50% přežitím po 1 roce.

ZÁVĚR: Anti PD1 léčba je dobře tolerovaná terapie s možnou aktivitou v DIPG.