Anti-PD1-antilichaam in diffuus intrinsiek ponsglioom

1. Diffuus intrinsiek ponsglioom Diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) is de meest dodelijke maligne ziekte bij kinderen. Kinderen worden meestal gediagnosticeerd op de leeftijd van 6-8 jaar na een korte geschiedenis van neurologische achteruitgang met vaak een combinatie van craniale zenuwdisfunctie, ataxie en longkanaaldefecten. De diagnose is gebaseerd op MRI en een biopsie is alleen vereist als de tumorkenmerken op beeldvorming niet-klassiek zijn. Vanaf vandaag is er geen curatieve behandeling, ongeacht meerdere klinische onderzoeken die in het verleden zijn gedaan. Na de diagnose ondergaan kinderen radiotherapie gericht op verlichting van de symptomen, waarbij enkele maanden later bijna onvermijdelijk ziekteprogressie optreedt. Totale overleving varieert tussen 9-12 maanden en overlijden als gevolg van ziekteprogressie is de regel (1)
2. Recidiverend hooggradig glioom - gesloten voor opbouw
3. Immunotherapie bij hersentumoren Gegevens over de mogelijke rol van het immuunsysteem bij kanker werden voor het eerst gepresenteerd in 2001 toen Schreiber en Old aantoonden dat lymfocyten, geactiveerd door interferon-γ, de ontwikkeling van spontane en carcinogeen-geïnduceerde tumoren in immunodeficiënte muizen remmen (Shankaran et al. , 2001). Latere studies toonden een progressief afnemende immunogeniciteit aan in tumorcellen van gevorderde kankerpatiënten. Op basis van deze en andere gegevens werden onderzoeken opgezet waarin immunotherapie werd opgenomen in de behandeling van gerecidiveerd hooggradig glioom. Eerdere onderzoeken concentreerden zich op actieve celgebaseerde immunisatie, waarbij werd geprobeerd het immuunsysteem van de patiënt te presenteren met specifieke antigenen die zijn afgeleid van hun tumor, terwijl verschillende technieken werden gebruikt om de immuunrespons te verbeteren. Deze onderzoeken hebben positieve resultaten opgeleverd, maar de noodzaak om patiëntspecifieke vaccinatie voor te bereiden, beperkte het gebruik ervan tot zeer gespecialiseerde centra en de resultaten waren moeilijk te reproduceren.(3)
4. De rol van PD-1 bij kankerimmunotherapie Een van de mechanismen waardoor tumorcellen aan immuundetectie ontsnappen, is activering van de remmende lymfocytenreceptor PD-1 (geprogrammeerde dood 1). Laaggradige activering van de T-celreceptor - secundair aan langdurige blootstelling aan antigeen (zoals gevonden bij chronische ziekte of langdurige blootstelling aan kwaadaardige cellen) - activeert sterk PD-1. Na activering drijft PD-1 de lymfocyt naar apoptose en vermindert de cytokineproductie. PD-1/PD-1-ligandinteractie bevordert de tolerantie van het immuunsysteem voor een specifiek antigeen (4). De laatste tijd rapporteerden studies hoge niveaus van PD-1-expressie in tumor-infiltrerende lymfocyten en sterke expressie van PD-ligand in meerdere tumortypes, waaronder hooggradig glioom. Beide bevindingen ondersteunen de gegevens met betrekking tot de rol van PD1 bij het ontsnappen aan het immuunsysteem van kanker (5) .
5. Anti-PD-1: veiligheid en werkzaamheid in onderzoeken bij mensen De afgelopen twee jaar zijn er gegevens verzameld over de werkzaamheid en het toxiciteitsprofiel van anti-PD-1. Topalian et.al. gevorderde kankers. Van de 296 deelnemende patiënten had 14% graad 3 of 4 geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, waarvan de meesten poliklinisch werden behandeld. Verschillende patiënten werden gediagnosticeerd met longontsteking. De meesten werden waargenomen of met succes behandeld met steroïden, maar drie patiënten stierven. Van de 236 patiënten bij wie de respons kon worden geëvalueerd, werden objectieve responsen (volledige of gedeeltelijke responsen) waargenomen bij degenen met niet-kleincellige longkanker - een kanker waarvan niet bekend is dat deze immuunresponsief is (18%), melanoom (28%) of niercelkanker (27%). Reacties waren duurzaam; 20 van de 31 reacties duurden 1 jaar of langer (6). Verdere studies rapporteren een beter toxiciteitsprofiel met vergelijkbare werkzaamheid. Hamid et.al rapporteerden de uitkomst van 135 patiënten met gevorderd melanoom. Bijwerkingen waren meestal graad 1-2 zonder behandelingsgerelateerde mortaliteit. Het responspercentage bij deze patiënten was 38% en de meeste responsen duurden ten minste 7 maanden (7). Een studie ter evaluatie van anti-PD-1 bij chronische HCV-patiënten bracht een vergelijkbaar veilig profiel aan het licht. Eén van de 66 patiënten (10 mg/kg) ondervond een asymptomatische graad 4 ALAT-verhoging die samenviel met het begin van een 4-log virale lastvermindering. Zes patiënten vertoonden immuungerelateerde bijwerkingen van milde tot matige intensiteit, waaronder twee gevallen van hyperthyreoïdie consistent met auto-immune thyreoïditis (8).

6. Anti-CTLA-4- en anti-PD-1-activiteit bij hersentumoren In tegenstelling tot chemotherapie of gerichte therapieën, beïnvloeden zowel antiCTLA-4 als anti-PD-1 T-lymfocyten in plaats van de tumor zelf. Binding aan de lymfocytreceptor kan buiten het centrale zenuwstelsel plaatsvinden. Na binding aan hun receptor dringen de gereactiveerde lymfocyten de hersenen binnen en komen aan bij de tumor, waardoor de antilichamen niet nodig zijn om de bloed-hersenbarrière te passeren. Gegevens met betrekking tot de activiteit van antiCTLA-4 in de hersenen kunnen worden verkregen uit een retrospectieve samenvatting van melanoompatiënten met hersenmetastasen. Deze patiënten komen meestal niet in aanmerking voor klinische onderzoeken vanwege hun sombere prognose. Margolin e.a. rapporteerden een gedeeltelijke respons bij 5 patiënten en een stabiele ziekte gedurende 12 weken bij nog eens 4 van de 51 patiënten met asymptomatische hersenmelanoommetastasen. Patiënten met symptomatische laesies die corticosteroïden nodig hadden, reageerden niet. Di Giacomo rapporteerde ziektestabilisatie bij 5 en bijna totale respons bij nog eens 5 van de 20 patiënten met asymptomatische gemetastaseerde melanoomlaesies. Deze gegevens bieden een bewijs van het principe van de veronderstelling dat dit regime actief is in de hersenen.

   Zeng et al rapporteerden verbeterde overleving van met glioblastoma geïmplanteerde muizen na bestraling en anti-PD-1. De mediane overleving was 25 dagen in de controle-arm, 27 dagen in de anti-PD-1-antilichaamarm, 28 dagen in de bestralingsarm en 53 dagen in de bestraling plus anti-PD-1-therapie-arm. Deze gegevens samen met de verdraagbaarheid van behandeling vraagt ​​om een ​​klinische proef waarbij deze behandeling wordt beoordeeld bij deze populatie met een extreem slechte prognose (9).

7. MDV9300 werkingsmechanisme en vroege werkzaamheidsgegevens

MDV9300 is een van de vele gehumaniseerde anti-PD1-antilichamen die momenteel worden onderzocht in meerdere tumoren. Een enkele dosis MDV9300 die werd toegediend aan muizen met gemetastaseerd melanoom, fibrosarcoom, longcarcinoom of colorectaal adenocarcinoom leidde tot een significante vermindering van long- en/of levermetastasen en verlengde overleving. Combinatie van MDV9300 met rituximab, chemotherapie en verschillende soorten vaccins is synergetisch gebleken.

In een fase I-onderzoek met 17 patiënten met hematologische maligniteiten in een gevorderd stadium (AML, CLL, non-Hodgkin-lymfoom, de ziekte van Hodgkin en multipel myeloom) hadden 5 patiënten een langdurige stabiele ziekte (gemiddeld 60 weken) en één patiënt met folliculair lymfoom had een volledige respons .

Een fase II-studie werd uitgevoerd bij 72 volwassen patiënten met DLBCL na autologe stamceltransplantatie; in deze studie werd MDV9300 gegeven in een dosis van 1,5 mg/kg per patiënt met 3 cycli per patiënt om de 42 dagen (behandelingsdag 1, 43 en 85). De PFS en OS 18 maanden na transplantatie waren respectievelijk 72% en 85%. Deze waarden steken gunstig af bij de resultaten verkregen in eerdere vergelijkbare cohorten. Bovendien was de ORR binnen de 40 patiënten die deelnamen aan het onderzoek met meetbare ziekte 45% (30% CR, 15% PR).

Er werd een fase II-onderzoek uitgevoerd bij 30 volwassen patiënten met rituximab-gevoelig, graad 1-2 folliculair lymfoom die recidiveerden na 1-4 eerdere therapieën met meetbare ziekte. MDV9300 werd toegediend met 3 mg/kg IV elke 4 weken gedurende 12 infusies en rituximab werd wekelijks gedoseerd met 375 mg/m2 IV gedurende 4 weken, beginnend 2 weken na de eerste infusie van MDV9300. Van de 29 patiënten die in aanmerking kwamen voor werkzaamheidsanalyse, hadden er 19 een objectieve respons voor een ORR van 66%. CR werd waargenomen bij 15 (52%) en PR bij 4 (14%). In totaal hadden 25 (86%) patiënten meetbare tumorregressie. De ORR van 66% en het CR-percentage van 52% steken gunstig af bij de eerder gerapporteerde ORR van 40% en het CR-percentage van 11% bij herbehandeling met monotherapie met rituximab bij recidiverend folliculair lymfoom. De mediane tijd tot respons was 88 dagen. Merk op dat 17% van de patiënten een initiële respons bereikte >3 maanden na de eerste behandeling. De mediane PFS was 19,6 maanden en werd niet bereikt voor de 19 responders of de 25 patiënten met meetbare tumorregressie.

H. in het eerste deel van deze studie waren acht patiënten ingeschreven. Er werden in totaal 73 cycli MDV9300 (bereik 2-16) aangebracht. De behandeling werd goed verdragen, met een milde tot matige vermoeidheid die werd ervaren door 10% van de patiënten na de behandeling (7 cycli). Negen cycli werden gevolgd door neutropenie (CTCEA graad 1-3). Bij geen enkele patiënt werd een neutropenie van minder dan 500 cellen/mm3 vastgesteld. De enige andere bijwerking van graad 3 was een enkel voorval van voorbijgaande bloeddruk tijdens de infusie van MDV9300. De mediane totale overleving was 13 maanden (6-19 maanden) met 50% overleving na 1 jaar.

CONCLUSIE: Anti-PD1-behandeling is een goed verdragen therapie met mogelijke activiteit bij DIPG.