Anti-PD1-vasta-aine diffuusisessa sisäisessä Pontine-glioomassa

1. Diffuusi sisäinen pontinegliooma Diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG) on tappavin lasten pahanlaatuinen sairaus. Lapset diagnosoidaan yleensä 6–8-vuotiaana, koska heillä on ollut lyhyt neurologinen heikkeneminen, johon liittyy usein kallon hermon toimintahäiriöitä, ataksiaa ja pitkien teiden vajaatoimintaa. Diagnoosi perustuu magneettikuvaukseen, ja biopsia vaaditaan vain, jos kuvantamisen tuumoriominaisuudet eivät ole klassisia. Nykyään ei ole olemassa parantavaa hoitoa huolimatta useista aiemmin tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Diagnoosin jälkeen lapset saavat oireiden lievittämiseen tähtäävää sädehoitoa, jolloin sairauden eteneminen tapahtuu lähes väistämättä useita kuukausia myöhemmin. Kokonaiseloonjäämisaika vaihtelee 9-12 kuukauden välillä, ja sairauden etenemisestä johtuva kuolema on sääntö (1)
2. Relapsoitunut korkea-asteinen gliooma - sulkeutunut kertymään
3. Immunoterapia aivokasvaimissa Tietoa immuunijärjestelmän mahdollisesta roolista syövässä esitettiin ensimmäisen kerran vuonna 2001, kun Schreiber ja Old osoittivat, että y-interferoni aktivoituneet lymfosyytit estävät spontaanin ja karsinogeenin aiheuttamien kasvainten kehittymistä immuunivajautuneilla hiirillä (Shankaran et al. , 2001). Myöhemmät tutkimukset osoittivat asteittain vähenevän immunogeenisyyden kehittyneiden syöpäpotilaiden kasvainsoluissa. Näiden ja muiden tietojen perusteella rakennettiin tutkimuksia, joissa immunoterapia sisällytettiin uusiutuneen korkealaatuisen gliooman hoitoon. Aiemmissa kokeissa keskityttiin aktiiviseen soluun perustuvaan immunisaatioon, jossa yritettiin esitellä potilaiden immuunijärjestelmää heidän kasvaimesta peräisin olevilla spesifisillä antigeeneillä samalla kun käytettiin erilaisia ​​tekniikoita immuunivasteen tehostamiseksi. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet myönteisiä tuloksia, mutta tarve valmistaa potilaskohtainen rokotus rajoitti niiden käytön pitkälle erikoistuneisiin keskuksiin, ja tuloksia oli vaikea toistaa.(3)
4. PD-1:n rooli syövän immunoterapiassa Yksi mekanismeista, joiden kautta kasvainsolut pakenevat immuunijärjestelmän havaitsemisesta, on inhiboivan lymfosyyttireseptorin PD-1 (ohjelmoitu kuolema 1) aktivointi. T-solureseptorin matala-asteinen aktivaatio - toissijainen pitkittyneelle antigeenialtistukselle (kuten kroonisessa sairaudessa tai pitkittyneessä altistumisessa pahanlaatuisille soluille) - aktivoi voimakkaasti - PD-1:n. Aktivoituessaan PD-1 ajaa lymfosyyttejä kohti apoptoosia ja vähentää sytokiinien tuotantoa. PD-1/PD-1-ligandin vuorovaikutus edistää immuunijärjestelmän toleranssia tietylle antigeenille (4). Viime aikoina tutkimuksissa on raportoitu korkeaa PD-1:n ilmentymistä kasvaimeen tunkeutuvissa lymfosyyteissä ja PD-ligandin voimakasta ilmentymistä useissa kasvaintyypeissä, mukaan lukien korkealaatuinen gliooma. Molemmat havainnot tukevat tietoja PD1:n roolista syövän immuunijärjestelmän pakossa (5) .
5. Anti-PD-1: Turvallisuus ja tehokkuus ihmistutkimuksissa Kahden viime vuoden aikana on kertynyt tietoja anti-PD-1:n tehokkuudesta ja toksisuusprofiilista. Topalian et.al raportoivat vuonna 2012 suuren vaiheen I tutkimuksen tuloksesta, jossa arvioitiin antiPD-1:tä edenneet syövät. 296 osallistuneesta potilaasta 14 %:lla oli 3. tai 4. asteen lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia, ja useimpia hoidettiin avohoidossa. Useilla potilailla diagnosoitiin keuhkokuume. Useimmat havaittiin tai hoidettiin onnistuneesti steroideilla, mutta kolme potilasta kuoli. Niiden 236 potilaan joukossa, joiden vaste voitiin arvioida, havaittiin objektiivisia vasteita (täydellisiä tai osittaisia ​​vasteita) potilailla, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä – syöpä, jonka ei tiedetä olevan immuunivaste (18 %), melanooma (28 %) tai munuaissolusyöpä (27 %). Vastaukset olivat kestäviä; 20 vastausta 31:stä kesti vuoden tai kauemmin (6). Lisätutkimukset raportoivat paremmasta toksisuusprofiilista samanlaisella tehokkuudella. Hamid et.al raportoivat 135 potilaasta, joilla oli pitkälle edennyt melanooma. Haittavaikutukset olivat enimmäkseen asteita 1–2 ilman hoitoon liittyvää kuolleisuutta. Näiden potilaiden vasteprosentti oli 38 % ja useimmat vasteet kestivät vähintään 7 kuukautta (7). Tutkimus, jossa arvioitiin anti-PD-1 kroonista HCV-potilasta, paljasti samanlaisen turvallisen profiilin. Yksi potilas 66:sta (10 mg/kg) koki oireettoman asteen 4 ALAT-arvon nousun samaan aikaan, kun viruskuormituksen aleneminen alkoi 4 logaritmina. Kuudella potilaalla esiintyi immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia lievästä kohtalaiseen, mukaan lukien kaksi kilpirauhasen liikatoimintaa, jotka olivat yhtäpitäviä autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen kanssa (8).

6. Anti-CTLA-4- ja anti-PD-1-aktiivisuus aivokasvaimissa Toisin kuin kemoterapia tai kohdennetut hoidot, sekä antiCTLA-4- että anti-PD-1-vaikutus vaikuttavat T-lymfosyyteihin eikä itse kasvaimeen. Sitoutuminen lymfosyyttireseptoriin voi tapahtua keskushermoston ulkopuolella. Reaktivoituneet lymfosyytit reseptoriinsa sitoutumisen jälkeen tunkeutuvat aivoihin ja saapuvat kasvaimeen, joten vasta-aineiden ei tarvitse ylittää veri-aivoestettä. Tiedot antiCTLA-4:n aktiivisuudesta aivoissa voidaan hakea retrospektiivisestä yhteenvedosta melanoomapotilaista, joilla on aivometastaaseja. Nämä potilaat eivät yleensä voi osallistua kliinisiin tutkimuksiin synkän ennusteensa vuoksi. Margolin e al ilmoitti osittaisesta vasteesta viidellä potilaalla ja stabiilin sairauden 12 viikon ajan toisella 4 potilaalla 51 potilaasta, joilla oli oireeton aivomelanooman etäpesäke. Potilaat, joilla oli oireenmukaisia ​​vaurioita, jotka vaativat steroidihoitoa, eivät reagoineet. Di Giacomo ilmoitti taudin stabiloitumisesta viidellä ja lähes kokonaisvasteella toisella 5 potilaalla 20 potilaasta, joilla oli oireettomia metastaattisia melanoomavaurioita. Nämä tiedot osoittavat periaatteen olettamukselle, että tämä hoito-ohjelma on aktiivinen aivoissa.

   Zeng ym. raportoivat glioblastoomaan istutettujen hiirten parantuneen eloonjäämisen säteilyn ja anti-PD-1:n jälkeen. Keskimääräinen eloonjäämisaika oli 25 päivää kontrollihaarassa, 27 päivää anti-PD-1-vasta-aineryhmässä, 28 päivää säteilyhaarassa ja 53 päivää säteily- ja anti-PD-1-hoitoryhmässä, nämä tiedot sekä siedettävyys hoito edellyttää kliinistä tutkimusta, jossa arvioidaan tätä hoitoa tässä erittäin huonossa ennusteryhmässä (9).

7. MDV9300:n vaikutusmekanismi ja varhaiset tehotiedot

MDV9300 on yksi useista humanisoiduista anti-PD1-vasta-aineista, joita tällä hetkellä tutkitaan useissa kasvaimissa. Yksittäinen MDV9300-annos annettiin hiirille, joilla oli metastaattinen melanooma, fibrosarkooma, keuhkosyöpä tai kolorektaalinen adenokarsinooma, vähensi merkittävästi keuhkojen ja/tai maksan etäpesäkkeitä ja pidensi eloonjäämistä. MDV9300:n yhdistelmä rituksimabin, kemoterapian ja erityyppisten rokotteiden kanssa on osoittautunut synergistiseksi.

Vaiheen I tutkimukseen, johon osallistui 17 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt hematologinen pahanlaatuinen kasvain (AML, CLL, non-Hodgkin-lymfooma, Hodgkinin tauti ja multippeli myelooma), viidellä potilaalla oli pitkittynyt stabiili sairaus (keskimäärin 60 viikkoa) ja yhdellä potilaalla, jolla oli follikulaarinen lymfooma, oli täydellinen vaste. .

Vaiheen II tutkimus suoritettiin 72 aikuispotilaalla, joilla oli DLBCL autologisen kantasolusiirron jälkeen; tässä tutkimuksessa MDV9300:ta annettiin annoksena 1,5 mg/kg potilasta kohden 3 syklinä potilasta kohti 42 päivän välein (hoitopäivät 1, 43 ja 85). PFS ja OS 18 kuukautta elinsiirron jälkeen olivat 72 % ja 85 %. Näitä arvoja verrataan suotuisasti aikaisemmissa samanlaisissa kohortteissa saatuihin tuloksiin. Lisäksi ORR niillä 40 potilaalla, jotka osallistuivat tutkimukseen, joilla oli mitattavissa oleva sairaus, oli 45 % (30 % CR, 15 % PR).

Vaiheen II tutkimus suoritettiin 30 aikuispotilaalla, joilla oli rituksimabille herkkä, asteen 1–2 follikulaarinen lymfooma, jotka uusiutuivat 1–4 aiemman hoidon jälkeen mitattavissa olevan sairauden kanssa. MDV9300:ta annettiin annoksella 3 mg/kg IV joka 4. viikko 12 infuusiota ja rituksimabia annettiin 375 mg/m2 IV viikoittain 4 viikon ajan alkaen 2 viikkoa ensimmäisen MDV9300-infuusion jälkeen. Niistä 29 potilaasta, jotka olivat kelvollisia tehoanalyysiin, 19:llä oli objektiivinen vaste 66 prosentin ORR:lle. CR havaittiin 15:llä (52 %) ja PR 4:llä (14 %). Kaiken kaikkiaan 25 (86 %) potilaalla oli mitattavissa oleva kasvaimen regressio. ORR 66 % ja CR 52 % verrataan suotuisasti aiemmin raportoituihin ORR 40 % ja CR 11 % kertahoitoon rituksimabilla uusiutuneessa follikulaarisessa lymfoomassa. Keskimääräinen vastausaika oli 88 päivää. Huomionarvoista on, että 17 % potilaista saavutti ensimmäisen vasteen > 3 kuukautta ensimmäisestä hoidosta. Mediaani PFS oli 19,6 kuukautta, eikä sitä saavutettu 19:llä vasteen saaneella tai 25 potilaalla, joilla oli mitattavissa oleva kasvainregressio.

H. tämän tutkimuksen ensimmäiseen osaan otettiin mukaan kahdeksan potilasta. Yhteensä 73 MDV9300-sykliä (alue 2-16) käytettiin. Hoito oli hyvin siedetty, ja lievää tai kohtalaista väsymystä koki 10 % potilaista hoidon jälkeen (7 sykliä). Yhdeksän sykliä seurasi neutropenia (CTCEA-aste 1-3). Yhdelläkään potilaalla ei diagnosoitu alle 500 solua/mm3 neutropeniaa. Ainoa muu asteen 3 haittatapahtuma oli yksittäinen ohimenevä verenpainetapahtuma MDV9300-infuusion aikana. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 13 kuukautta (6-19 kuukautta) ja 50 % eloonjäämisestä 1 vuoden kohdalla.

PÄÄTELMÄ: Anti-PD1-hoito on hyvin siedetty hoito, joka voi vaikuttaa DIPG:hen.