Anti PD1 antistof i diffust indre pontinsk gliom

1. Diffus intrinsic pontine gliom Diffuse intrinsic pontine gliom (DIPG) er den mest dødelige pædiatriske maligne sygdom. Børn diagnosticeres sædvanligvis i alderen 6-8 år efter en kort historie med neurologisk forværring med ofte en kombination af kranienervedysfunktion, ataksi og langvejsmangel. Diagnosen er MR-baseret, og en biopsi er kun påkrævet, når tumoregenskaber på billeddiagnostik er ikke-klassiske. I dag er der ingen helbredende behandling uanset flere kliniske forsøg udført i fortiden. Efter diagnosen gennemgår børn strålebehandling med det formål at lindre symptomer, hvor næsten uundgåelig sygdomsprogression finder sted flere måneder senere. Samlet overlevelse varierer mellem 9-12 måneder og død som følge af sygdomsprogression er reglen (1)
2. Recidiverende højgradigt gliom - lukket for tilvækst
3. Immunterapi i hjernetumorer Data vedrørende immunsystemets mulige rolle i cancer blev først præsenteret i 2001, da Schreiber og Old påviste, at lymfocytter, aktiveret af interferon-γ, hæmmer udviklingen af ​​spontane og carcinogen-inducerede tumorer i immundefekte mus (Shankaran et al. , 2001). Senere undersøgelser viste progressivt faldende immunogenicitet i tumorceller hos fremskredne cancerpatienter. Baseret på disse og andre data blev forsøg, der inkorporerede immunterapi i behandling af recidiverende højgradigt gliom, konstrueret. Tidligere forsøg centrerede sig om aktiv cellebaseret immunisering, der forsøgte at præsentere patienternes immunsystem med specifikke antigener afledt af deres tumor, mens forskellige teknikker blev brugt til at forbedre immunresponsen. Disse undersøgelser har vist positive resultater, men behovet for at forberede patientspecifik vaccination begrænsede deres anvendelse til højt specialiserede centre, og resultaterne var svære at reproducere.(3)
4. PD-1's rolle i cancerimmunterapi En af de mekanismer, hvorigennem tumorceller undslipper immundetektion, er aktivering af den hæmmende lymfocytreceptor PD-1 (programmeret død 1). Lavgradig aktivering af T-cellereceptoren - sekundær til langvarig antigeneksponering (som fundet ved kronisk sygdom eller langvarig eksponering for maligne celler) - aktiverer kraftigt - PD-1. Ved aktivering driver PD-1 lymfocytten mod apoptose og reducerer cytokinproduktionen. PD-1/PD-1-ligandinteraktion fremmer immunsystemets tolerance over for et specifikt antigen (4). På det seneste har undersøgelser rapporteret høje niveauer af PD-1-ekspression i tumorinfiltrerende lymfocytter og stærk ekspression af PD-ligand inden for flere tumortyper, herunder højgradigt gliom. Begge disse fund understøtter dataene vedrørende PD1's rolle i cancerimmunescape (5) .
5. Anti PD-1: Sikkerhed og effekt i humane undersøgelser I løbet af de sidste to år er der blevet akkumuleret data vedrørende effektivitet og toksicitetsprofil af anti PD-1. Topalian et.al rapporterede i 2012 resultatet af et stort fase I-studie, der evaluerede antiPD-1 i fremskredne kræftformer. Ud af 296 deltagende patienter havde 14 % grad 3 eller 4 lægemiddelrelaterede bivirkninger, hvoraf de fleste blev behandlet ambulant. Flere patienter blev diagnosticeret med pneumonitis. De fleste blev observeret eller behandlet med succes med steroider, men tre patienter døde. Blandt 236 patienter, hos hvem respons kunne evalueres, blev der observeret objektive responser (komplette eller delvise responser) hos dem med ikke-småcellet lungecancer - en cancer, der ikke vides at være immunresponsiv (18%), melanom (28%) eller nyrecellekræft (27%). Svarene var holdbare; 20 af 31 svar varede 1 år eller mere (6). Yderligere undersøgelser rapporterer en bedre toksicitetsprofil med lignende effekt. Hamid et.al rapporterede udfald af 135 patienter med fremskreden melanom. Bivirkningerne var for det meste grad 1-2 uden behandlingsrelateret dødelighed. Responsraten blandt disse patienter var 38 %, og de fleste responser varede mindst 7 måneder (7). En undersøgelse, der evaluerede anti-PD-1 hos kroniske HCV-patienter, afslørede en lignende sikker profil. En patient ud af 66 (10 mg/kg) oplevede en asymptomatisk grad 4 ALT-stigning, der faldt sammen med begyndelsen af ​​en 4-log reduktion af virusmængden. Seks patienter udviste immunrelaterede bivirkninger af mild til moderat intensitet, herunder to tilfælde af hyperthyroidisme i overensstemmelse med autoimmun thyroiditis (8).

6. Anti CTLA-4 og anti PD-1 aktivitet i hjernetumorer I modsætning til kemoterapi eller målrettede terapier påvirker både antiCTLA-4 og anti PD-1 T-lymfocytter frem for selve tumoren. Binding til lymfocytreceptoren kan finde sted uden for centralnervesystemet. Efter binding til deres receptor trænger de reaktiverede lymfocytter ind i hjernen og ankommer til tumoren, så antistofferne er ikke nødvendige for at krydse blod-hjernebarrieren. Data vedrørende aktivitet af antiCTLA-4 i hjernen kan hentes fra retrospektiv oversigt over melanompatienter med hjernemetastaser. Disse patienter er normalt ikke berettigede til kliniske forsøg på grund af deres dystre prognose. Margolin et al. rapporterede delvis respons hos 5 patienter og stabil sygdom i 12 uger hos yderligere 4 ud af 51 patienter med asymptomatisk hjernemelanommetastase. Patienter med symptomatiske læsioner, der krævede steroidbehandling, reagerede ikke. Di Giacomo rapporterede sygdomsstabilisering i 5 og næsten totalt respons hos yderligere 5 patienter ud af 20 patienter med asymptomatiske metastatiske melanomlæsioner. Disse data giver principbevis for antagelsen om, at dette regime er aktivt i hjernen.

   Zeng et al rapporterede forbedret overlevelse af glioblastomimplanterede mus efter stråling og anti-PD-1. Median overlevelse var 25 dage i kontrolarmen, 27 dage i anti-PD-1-antistofarmen, 28 dage i strålearmen og 53 dage i stråle- og anti-PD-1-terapiarmen, disse data sammen med tolerabilitet af behandling kræver et klinisk forsøg, der vurderer denne behandling i denne population med ekstremt dårlig prognose (9).

7. MDV9300 virkningsmekanisme og tidlige effektdata

MDV9300 er et af flere humaniserede anti-PD1-antistoffer, der i øjeblikket undersøges i flere tumorer. En enkelt dosis MDV9300 givet til mus med metastatisk melanom, fibrosarkom, lungekarcinom eller kolorektalt adenokarcinom førte til signifikant reduktion i lunge- og/eller levermetastaser sammen med forlænget overlevelse. Kombination af MDV9300 med rituximab, kemoterapi og forskellige typer vacciner har vist sig at være synergistisk.

I et fase I-studie, der inkluderede 17 patienter med hæmatologiske maligniteter i fremskreden stadium (AML, CLL, Non-Hodgkin-lymfom, Hodgkins sygdom og myelomatose) havde 5 patienter langvarig stabil sygdom (i gennemsnit 60 uger), og en patient med follikulært lymfom havde et fuldstændigt respons .

Et fase II studie blev udført med 72 voksne patienter med DLBCL efter autolog stamcelletransplantation; i denne undersøgelse blev MDV9300 givet i en dosis på 1,5 mg/kg pr. patient ved 3 cyklusser pr. patient hver 42. dag (behandlingsdage 1, 43 og 85). PFS og OS 18 måneder efter transplantation var henholdsvis 72 % og 85 %. Disse værdier sammenligner positivt med resultater opnået i tidligere lignende kohorter. Derudover var ORR hos de 40 patienter, der deltog i undersøgelsen med målbar sygdom, 45 % (30 % CR, 15 % PR).

Et fase II-studie blev udført med 30 voksne patienter med rituximab-følsomt, grad 1-2 follikulært lymfom, som fik tilbagefald efter 1-4 tidligere behandlinger med målbar sygdom. MDV9300 blev administreret med 3 mg/kg IV hver 4. uge i 12 infusioner, og rituximab blev doseret med 375 mg/m2 IV ugentligt i 4 uger, startende 2 uger efter den første infusion af MDV9300. Ud af de 29 patienter, der var kvalificerede til effektivitetsanalyse, havde 19 en objektiv respons på en ORR på 66 %. CR blev observeret hos 15 (52%) og PR hos 4 (14%). I alt havde 25 (86%) patienter målbar tumorregression. ORR på 66 % og CR-rate på 52 % sammenligner sig positivt med den tidligere rapporterede ORR på 40 % og CR-rate på 11 % ved genbehandling med enkeltagent rituximab ved recidiverende follikulært lymfom. Median tid til svar var 88 dage. Det skal bemærkes, at 17 % af patienterne opnåede initial respons >3 måneder fra første behandling. Median PFS var 19,6 måneder og blev ikke nået for de 19 respondere eller de 25 patienter med målbar tumorregression.

H. i den første del af denne undersøgelse blev otte patienter inkluderet. I alt 73 cyklusser af MDV9300 (område 2-16) blev anvendt. Behandlingen var veltolereret, med en mild til moderat træthed oplevet af 10 % af patienterne efter behandling (7 cyklusser). Ni cyklusser blev efterfulgt af neutropeni (CTCEA grad 1-3). Ingen patient blev diagnosticeret med neutropeni på mindre end 500 celler/mm3. Den eneste anden grad 3-bivirkning var en enkelt hændelse med forbigående blodtryk under MDV9300-infusion. Median samlet overlevelse var 13 måneder (6-19 måneder) med 50 % overlevelse efter 1 år.

KONKLUSION: Anti PD1 behandling er en veltolereret terapi med mulig aktivitet i DIPG.