弥漫性脑桥脑胶质瘤中的抗 PD1 抗体

1. 弥漫性固有脑桥胶质瘤 弥漫性固有脑桥胶质瘤 (DIPG) 是最致命的儿科恶性疾病。 儿童通常在 6-8 岁时被诊断出患有神经功能恶化的短期病史，通常伴有颅神经功能障碍、共济失调和长束功能障碍。 诊断基于 MRI，仅当影像学上的肿瘤特征非典型时才需要活检。 到目前为止，尽管过去进行了多项临床试验，但仍没有治愈方法。 诊断后，儿童会接受旨在缓解症状的放射治疗，几个月后几乎不可避免地会发生疾病进展。 总生存期在 9-12 个月之间，通常因疾病进展而死亡 (1)
2. 复发的高级别神经胶质瘤 - 关闭应计
3. 脑肿瘤的免疫治疗 关于免疫系统在癌症中可能作用的数据于 2001 年首次提出，当时 Schreiber 和 Old 证明了被干扰素-γ 激活的淋巴细胞抑制免疫缺陷小鼠自发性和致癌物诱导的肿瘤的发展（Shankaran 等人, 2001). 后来的研究表明，晚期癌症患者的肿瘤细胞的免疫原性逐渐降低。 基于这些和其他数据，构建了将免疫疗法纳入复发性高级别神经胶质瘤治疗的试验。 过去的试验以基于活性细胞的免疫为中心，试图向患者的免疫系统提供源自其肿瘤的特定抗原，同时使用不同的技术来增强免疫反应。 这些研究显示出积极的结果，但需要为患者准备特定的疫苗接种，这限制了它们在高度专业化的中心的使用，而且结果很难重现。 (3)
4. PD-1 在癌症免疫治疗中的作用 肿瘤细胞逃避免疫检测的机制之一是激活抑制性淋巴细胞受体 PD-1（程序性死亡 1）。 T 细胞受体的低度激活 - 继发于长期抗原暴露（如在慢性疾病或长期暴露于恶性细胞中发现的那样） - 强烈激活 - PD-1。 激活后，PD-1 驱动淋巴细胞凋亡并减少细胞因子的产生。 PD-1/PD-1 配体相互作用促进免疫系统对特定抗原的耐受性 (4)。 最近，研究报告了肿瘤浸润淋巴细胞中的高水平 PD-1 表达，以及包括高级别神经胶质瘤在内的多种肿瘤类型中 PD-配体的强表达。这些发现都支持有关 PD1 在癌症免疫逃逸中的作用的数据 (5) .
5. 抗 PD-1：人类研究中的安全性和有效性 在过去两年中，有关抗 PD-1 的有效性和毒性特征的数据一直在积累。Topalian 等人在 2012 年报告了一项评估抗 PD-1 的大型 I 期研究的结果晚期癌症。 在 296 名参与的患者中，14% 有 3 级或 4 级药物相关不良事件，其中大多数在门诊接受治疗。 几名患者被诊断出患有肺炎。 大多数被观察到或用类固醇成功治疗，但三名患者死亡。 在 236 名可以评估反应的患者中，在患有非小细胞肺癌的患者中观察到客观反应（完全或部分反应）——一种未知免疫反应的癌症 (18%)、黑色素瘤 (28%) 或肾细胞癌 (27%)。 反应是持久的； 31 个响应中有 20 个持续了 1 年或更长时间 (6)。 进一步的研究报告了更好的毒性特征和相似的疗效。 Hamid 等人报告了 135 名晚期黑色素瘤患者的结果。 副作用大多为 1-2 级，无治疗相关死亡率。 这些患者的反应率为 38%，大多数反应持续至少 7 个月 (7)。 一项在慢性 HCV 患者中评估抗 PD-1 的研究显示了类似的安全性。 66 名患者中有一名患者 (10 mg/kg) 经历了无症状的 4 级 ALT 升高，同时病毒载量减少了 4 个对数。 六名患者表现出轻度至中度强度的免疫相关不良事件，包括两例与自身免疫性甲状腺炎一致的甲状腺功能亢进症 (8)。

6. 脑肿瘤中的抗 CTLA-4 和抗 PD-1 活性与化疗或靶向治疗不同，抗 CTLA-4 和抗 PD-1 都影响 T 淋巴细胞，而不是肿瘤本身。 与淋巴细胞受体的结合可能发生在中枢神经系统之外。 在与其受体结合后，重新激活的淋巴细胞穿透大脑并到达肿瘤，因此抗体不需要穿过血脑屏障。 关于脑内抗 CTLA-4 活性的数据可以从具有脑转移的黑色素瘤患者的回顾性总结中检索。 由于预后不佳，这些患者通常没有资格进行临床试验。 Margolin 等人报道，在 51 名无症状脑黑色素瘤转移患者中，有 5 名患者出现部分反应，另外 4 名患者疾病稳定 12 周。 有症状病变需要类固醇治疗的患者没有反应。 Di Giacomo 报告称，在 20 名无症状转移性黑色素瘤病灶患者中，有 5 名患者病情稳定，另外 5 名患者接近完全缓解。 这些数据为该方案在大脑中活跃的假设提供了原理证明。

   Zeng 等人报告说，在放疗和抗 PD-1 治疗后，胶质母细胞瘤植入小鼠的存活率有所提高。 对照组的中位生存期为 25 天，抗 PD-1 抗体组为 27 天，放疗组为 28 天，放疗加抗 PD-1 治疗组为 53 天，这些数据连同耐受性治疗要求在预后极差的人群中进行临床试验以评估这种治疗 (9)。

7. MDV9300作用机制和早期疗效数据

MDV9300 是目前在多种肿瘤中正在研究的几种人源化抗 PD1 抗体之一。 给患有转移性黑色素瘤、纤维肉瘤、肺癌或结直肠腺癌的小鼠单剂量 MDV9300 可显着减少肺和/或肝转移并延长生存期。 MDV9300 与利妥昔单抗、化疗和不同类型疫苗的组合已被证明具有协同作用。

在一项纳入 17 名晚期血液恶性肿瘤（AML、CLL、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病和多发性骨髓瘤）患者的 I 期研究中，5 名患者病情长期稳定（平均 60 周），1 名滤泡性淋巴瘤患者获得完全缓解.

在 72 名自体干细胞移植后患有 DLBCL 的成年患者中进行了一项 II 期研究；在这项研究中，MDV9300 以每位患者 1.5 mg/kg 的剂量给药，每位患者每 42 天 3 个周期（治疗第 1、43 和 85 天）。 移植后 18 个月的 PFS 和 OS 分别为 72% 和 85%。 这些值与之前类似队列中获得的结果相比毫不逊色。 此外，参加研究的 40 名患有可测量疾病的患者的 ORR 为 45%（30%CR，15%PR）。

一项 II 期研究在 30 名患有利妥昔单抗敏感的 1-2 级滤泡性淋巴瘤的成年患者中进行，这些患者在 1-4 次既往治疗后出现可测量疾病复发。 MDV9300 以 3 mg/kg IV 每 4 周一次输注 12 次，利妥昔单抗以 375 mg/m2 IV 每周一次给药，持续 4 周，从第一次输注 MDV9300 后 2 周开始。 在符合疗效分析条件的 29 名患者中，19 名患者的 ORR 为 66%。 15 例 (52%) 观察到 CR，4 例 (14%) 观察到 PR。 总共有 25 名 (86%) 患者具有可测量的肿瘤消退。 66% 的 ORR 和 52% 的 CR 率优于之前报道的单药利妥昔单抗再治疗复发性滤泡性淋巴瘤的 40% ORR 和 11% CR 率。 中位反应时间为 88 天。 值得注意的是，17% 的患者在首次治疗后 3 个月以上达到初始反应。 中位 PFS 为 19.6 个月，19 名反应者或 25 名可测量肿瘤消退的患者均未达到。

H. 在这项研究的第一部分，有八名患者入组。 应用总共 73 个循环的 MDV9300（范围 2-16）。 治疗耐受性良好，10% 的患者在治疗后出现轻度至中度疲劳（7 个周期）。 9 个周期后出现中性粒细胞减少症（CTCEA 1-3 级）。 没有患者被诊断为中性粒细胞减少症低于 500 个细胞/mm3。 唯一的其他 3 级不良事件是 MDV9300 输注期间的单一瞬态血压事件。 中位总生存期为 13 个月（6-19 个月），1 年生存率为 50%。

结论：抗 PD1 治疗是一种耐受性良好的疗法，在 DIPG 中可能具有活性。