Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Anti PD1 antitest diffúz belső pontine gliomában

2016. szeptember 11. frissítette: Hadassah Medical Organization

Az MDV9300 (Pidilizumab) I/II. fázisú klinikai vizsgálata diffúz intrinsic Pontine gliomában

A diffúz pontine gliomák a jelenleg alkalmazott kezelésekkel gyógyíthatatlanok. azon adatok alapján, amelyek szerint a progresszív daganatok gátolják az immunrendszert, megpróbálják fokozni az immunrendszer aktivitását és a tumorsejtek pusztítását. Az anti PD1 megakadályozza az egyik fontos mechanizmust, amely lehetővé teszi, hogy a daganat elnyomja az immunrendszert, ezért reméljük, hogy lehetővé teszi a daganatok hosszan tartó ellenőrzését

A tanulmány áttekintése

Állapot

Ismeretlen

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

  1. Diffúz intrinsic pontine glioma A diffúz intrinsic pontine glioma (DIPG) a leghalálosabb gyermekkori rosszindulatú betegség. A gyermekeket általában 6-8 éves korukban diagnosztizálják, miután rövid neurológiai leromlást szenvedtek, gyakran koponya idegrendszeri diszfunkcióval, ataxiával és hosszú traktus-deficitekkel. A diagnózis MRI-n alapul, és biopsziára csak akkor van szükség, ha a képalkotó daganat jellemzői nem klasszikusak. A mai napig nincs gyógyító kezelés, függetlenül a múltban végzett több klinikai vizsgálattól. A diagnózist követően a gyermekek a tünetek enyhítését célzó sugárkezelésen vesznek részt, a betegség szinte elkerülhetetlen progressziója néhány hónappal később következik be. A teljes túlélés 9-12 hónap között mozog, és a szabály a betegség progressziója miatti halálozás (1)
  2. Relapszus, magas fokú glioma – felhalmozódásig zárva
  3. Immunterápia agydaganatokban Az immunrendszer rákban betöltött lehetséges szerepére vonatkozó adatokat először 2001-ben mutatták be, amikor Schreiber és Old kimutatták, hogy az interferon-γ által aktivált limfociták gátolják a spontán és karcinogén által kiváltott daganatok kialakulását immunhiányos egerekben (Shankaran et al. , 2001). A későbbi vizsgálatok előrehaladott rákos betegek tumorsejtjeiben fokozatosan csökkenő immunogenitást mutattak ki. Ezek és más adatok alapján olyan kísérleteket állítottak össze, amelyek az immunterápiát beépítették a visszaeső, magas fokú glióma kezelésébe. A korábbi kísérletek az aktív sejt alapú immunizálásra összpontosítottak, és megpróbálták bemutatni a betegek immunrendszerét a daganatukból származó specifikus antigénekkel, miközben különböző technikákat alkalmaztak az immunválasz fokozására. Ezek a vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak, de a betegspecifikus védőoltások előkészítésének szükségessége miatt alkalmazásukat csak nagyon speciális központokra korlátozták, és az eredményeket nehéz volt reprodukálni.(3)
  4. A PD-1 szerepe a rák immunterápiájában Az egyik mechanizmus, amelyen keresztül a tumorsejtek elkerülik az immundetektálást, a PD-1 gátló limfocita receptor aktiválása (programozott halál 1). A T-sejt-receptor alacsony fokú aktivációja – másodlagosan a hosszan tartó antigénexpozíció után (amint azt krónikus betegségben vagy a rosszindulatú sejtekkel szembeni elhúzódó expozícióban találjuk) – erősen aktiválja a PD-1-et. Aktiváció után a PD-1 apoptózis felé tereli a limfocitát, és csökkenti a citokintermelést. A PD-1/PD-1 ligand kölcsönhatás elősegíti az immunrendszer toleranciáját egy specifikus antigénnel szemben (4). A közelmúltban tanulmányok magas szintű PD-1 expresszióról számoltak be a tumort beszűrődő limfocitákban, és a PD-ligand erős expressziójáról több tumortípuson belül, beleértve a magas fokú gliomát is. Mindkét eredmény alátámasztja a PD1 szerepére vonatkozó adatokat a rák elleni védekezésben (5) .
  5. Anti PD-1: Biztonság és hatásosság humán vizsgálatokban Az elmúlt két évben felhalmozódtak az adatok az anti-PD-1 hatásosságáról és toxicitási profiljáról. Topalian és munkatársai 2012-ben jelentették be az antiPD-1-et értékelő nagy I. fázisú vizsgálat eredményét. előrehaladott rákos megbetegedések. A 296 részt vevő beteg 14%-ánál 3. vagy 4. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események jelentkeztek, és a legtöbbet ambuláns kezeléssel kezelték. Több betegnél tüdőgyulladást diagnosztizáltak. A legtöbbet megfigyelték vagy sikeresen kezelték szteroidokkal, de három beteg meghalt. 236 beteg közül, akiknél a válasz értékelhető volt, objektív választ (teljes vagy részleges választ) figyeltek meg a nem kissejtes tüdőrákos betegeknél – olyan rák, amelyről nem ismert, hogy immunreszponzív (18%), melanoma (28%), vagy vesesejtes rák (27%). A válaszok tartósak voltak; A 31 válasz közül 20 1 évig vagy tovább tartott (6). További vizsgálatok jobb toxicitási profilról számolnak be, hasonló hatékonysággal. Hamid és munkatársai 135 előrehaladott melanomában szenvedő beteg kimeneteléről számoltak be. A mellékhatások többnyire 1-2 fokozatúak voltak, a kezeléssel összefüggő mortalitás nélkül. Ezeknél a betegeknél a válaszarány 38% volt, és a legtöbb válasz legalább 7 hónapig tartott (7). A krónikus HCV-betegek anti-PD-1-ét értékelő vizsgálat hasonló biztonságos profilt tárt fel. A 66 betegből egy beteg (10 mg/kg) tünetmentes, 4-es fokozatú ALT-emelkedést tapasztalt, amely egybeesett a 4 log vírusterhelés csökkenésével. Hat betegnél enyhe-közepes intenzitású, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események jelentkeztek, köztük két esetben az autoimmun pajzsmirigygyulladásnak megfelelő hyperthyreosis (8).
  6. Anti CTLA-4 és anti PD-1 aktivitás agydaganatokban A kemoterápiával és a célzott terápiákkal ellentétben mind az antiCTLA-4, mind az anti PD-1 a T-limfocitákat érinti, nem pedig magát a daganatot. A limfocita receptorokhoz való kötődés a központi idegrendszeren kívül is megtörténhet. A receptorukhoz való kötődést követően a reaktivált limfociták behatolnak az agyba és eljutnak a daganatba, így az antitesteknek nem kell átjutniuk a vér-agy gáton. Az antiCTLA-4 agyi aktivitására vonatkozó adatok az agyi metasztázisban szenvedő melanómás betegek retrospektív összefoglalójából nyerhetők le. Ezek a betegek általában nem vehetnek részt klinikai vizsgálatokban, rossz prognózisuk miatt. Margolin és munkatársai 5 betegnél részleges válaszadásról és 12 hétig stabil betegségről számoltak be 51 tünetmentes agyi melanoma metasztázisban szenvedő betegből további 4-nél. A szteroidkezelést igénylő, tüneti elváltozásban szenvedő betegek nem reagáltak. Di Giacomo 20 tünetmentes, metasztatikus melanoma elváltozásban szenvedő beteg közül 5 betegnél számolt be a betegség stabilizálásáról, további 5 esetben pedig csaknem teljes válaszreakcióról. Ezek az adatok alátámasztják azt a feltételezést, hogy ez a kezelési rend aktív az agyban.

    Zeng és munkatársai a glioblasztómával beültetett egerek jobb túléléséről számoltak be sugárzást és PD-1 elleni oltást követően. A medián túlélés 25 nap volt a kontroll karon, 27 nap az anti-PD-1 antitestet kapó karon, 28 nap a sugárkezelést kapó karon, és 53 nap a sugárkezelést és anti-PD-1 terápiát kapó karon, ezek az adatok, valamint a tolerálhatóság a kezelés klinikai vizsgálatot igényel, amely értékeli ezt a kezelést ebben a rendkívül rossz prognózisú populációban (9).

  7. Az MDV9300 hatásmechanizmusa és a korai hatékonysági adatok

Az MDV9300 egyike azon humanizált anti-PD1 antitesteknek, amelyeket jelenleg több tumorban is vizsgálnak. Az MDV9300 egyszeri adagja áttétes melanómában, fibroszarkómában, tüdőkarcinómában vagy kolorektális adenokarcinómában szenvedő egereknek a tüdő- és/vagy májmetasztázisok jelentős csökkenéséhez vezetett, valamint meghosszabbította a túlélést. Az MDV9300 kombinációja rituximabbal, kemoterápiával és különböző típusú vakcinákkal szinergikusnak bizonyult.

Egy fázis I. vizsgálatban, amelyben 17 előrehaladott stádiumú hematológiai rosszindulatú daganatos betegségben (AML, CLL, non-Hodgkin limfóma, Hodgkin-kór és myeloma multiplex) szenvedő beteget vontak be, 5 betegnek elhúzódó stabil betegsége volt (átlagosan 60 hét), és egy follikuláris lymphomában szenvedő betegnél teljes volt a válasz. .

Egy II. fázisú vizsgálatot végeztek 72 DLBCL-ben szenvedő felnőtt betegen, autológ őssejt-transzplantációt követően; ebben a vizsgálatban az MDV9300-at 1,5 mg/ttkg dózisban adták be betegenként 3 ciklusban, 42 naponként (1., 43. és 85. kezelési nap). A PFS és az OS 18 hónappal a transzplantáció után 72%, illetve 85% volt. Ezek az értékek kedvezően hasonlítanak össze a korábbi hasonló kohorszokban kapott eredményekkel. Ezenkívül a vizsgálatba bevont 40, mérhető betegséggel rendelkező betegen belül az ORR 45% volt (30%CR, 15%PR).

Fázisú vizsgálatot végeztek 30 rituximab-érzékeny, 1-2. fokozatú follikuláris limfómában szenvedő felnőtt betegen, akik 1-4 korábbi terápia után kiújultak, mérhető betegséggel. Az MDV9300-at 3 mg/ttkg IV-ben adták be 4 hetente 12 infúzióig, a rituximabot pedig hetente 375 mg/m2 IV-es dózisban adták be 4 héten keresztül, 2 héttel az MDV9300 első infúziója után. A hatékonysági elemzésre alkalmas 29 beteg közül 19 esetében volt objektív válasz 66%-os ORR-re. CR-t 15-ben (52%), PR-t 4-ben (14%) figyeltek meg. Összesen 25 (86%) betegnél volt mérhető tumorregresszió. A 66%-os ORR és az 52%-os CR arány kedvezően hasonlít a korábban jelentett 40%-os ORR-hez és 11%-os CR-arányhoz az egyszeri szeres rituximab-újrakezelésnél relapszusos follikuláris limfómában. A válaszadásig eltelt idő mediánja 88 nap volt. Megjegyzendő, hogy a betegek 17%-a érte el a kezdeti választ az első kezeléstől számított 3 hónapnál hosszabb ideig. A medián PFS 19,6 hónap volt, és nem érte el a 19 reagáló vagy a 25 mérhető tumorregresszióval rendelkező beteg esetében.

H. a vizsgálat első részébe nyolc beteget vontak be. Összesen 73 MDV9300 ciklust (2-16 tartomány) alkalmaztak. A kezelést jól tolerálták, a kezelést követően (7 ciklus) a betegek 10%-a tapasztalt enyhe vagy közepes fáradtságot. Kilenc ciklust neutropenia (CTCEA 1-3 fokozat) követett. Egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak 500 sejt/mm3-nél kisebb neutropeniát. Az egyetlen másik 3. fokozatú nemkívánatos esemény az MDV9300 infúzió alatti átmeneti vérnyomás egyetlen esemény volt. A medián teljes túlélés 13 hónap (6-19 hónap) volt, az 1 éves túlélés 50%-a.

KÖVETKEZTETÉS: Az Anti PD1 kezelés jól tolerálható terápia, amely DIPG-ben is hatásos lehet.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Várható)

50

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

      • Jerusalem, Izrael, 91120
        • Hadassah Hebrew University Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

3 év (Gyermek, Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Kor: 3-21
  2. Diagnózis:

    a. DIPG diagnosztizálása a következők alapján történik: i. A diagnózis felállítása előtt kevesebb mint 6 héttel kezdődő tünetek ii. A tünetek közé tartozik a következők közül egy vagy több: agyideg-deficit, kisagyi vagy hosszú traktus diszfunkció iii. Az MRI a híd > 70%-át beszűrődő elváltozást mutat ki

  3. beteg állapota:

    1. karnofsky vagy lansky (gyermekeknek) skála 60 vagy több (lásd az I. függeléket)
    2. májfunkció: összbilirubin ≤ 2 ULN, ALT vagy AST ≤ 2,5 ULN (vagy < 5 májkárosodás esetén)
    3. neutrofilek ≥ 1,ooo/mm3, vérlemezkék ≥ 100 000/mm3, limfociták ≥1000
    4. A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN
  4. A várható élettartam legalább 4 hónap
  5. Terhesség:

    1. Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél
    2. Hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása a kezelés teljes ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig férfiaknál és nőknél
  6. előzetes tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírva

Kizárási kritériumok:

  1. Súlyos bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (Grade > 2 NCI-CTCAE v.4.0)
  2. Bármilyen más súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi állapot (beleértve az aktív vérzést vagy a nem gyógyuló sebet)
  3. Terhes vagy szoptató nők
  4. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, legfeljebb 10 nappal a vizsgálatba való belépés előtt
  5. Szteroid kezelés 3 mg-ot meghaladó dexametazon/m2 adagban*
  6. Korábbi HCV fertőzés

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: DIPG kezelése MDV9300-zal
diffúz pontine glioma kezelése MDV9300-zal sugárzás és alacsony dózisú ciklofoszfamid kombinációjával

A vizsgálat a következő módon történik:

  1. Az MDV9300 és a sugárzás értékelése

    1. A-3 kohorsz betegei: MDV9300 első adagja 3mg/m2 .Ha nincs toxicitás 2-es fokozatnál, a második adag és -6 mg/kg.
    2. B kohorsz -3 betegek: ha az A kohorszban nem észleltek > 2. fokozatú toxicitást - a kezdő adag 6 mg/kg Ha a toxicitás > 2. fokozat 2 vagy több betegnél 3 mg/kg dózis mellett, a B kohorsz dózisa a következő lesz. 1 mg/kg besugárzás alatt Ha a toxicitás > 2. fokozat 2 vagy több betegnél 1 mg/ttkg dózis mellett, további egyidejű MDV9300 és sugárzás nem adható
  2. Az MDV9300 és a ciklofoszfamid értékelése

Az első fázis (6 beteg) befejezése után 15 betegből álló csoport gyűlik össze. Ennek a kohorsznak a kezelési protokollja a következő lesz:

A sugárkezelés befejezése után, és a kezelésből a 2-es és magasabb fokozatú nemkívánatos események felépülése után a betegek egyidejűleg kéthetente MDV9300-at és heti 200 mg/m2 ciklofoszfamidot kapnak.

Más nevek:
  • pidilizumab

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
kezeléssel összefüggő toxicitás
Időkeret: havonta 1 éven keresztül, vagy ha a kezelést a továbbiakban is folytatják a teljes kezelés alatti válasz miatt
A kezeléssel összefüggő toxicitást az NCI CTC 4.0-s verziója szerint a kezelés során rögzítjük. a 3. fokozatú vagy annál magasabb, kezeléssel összefüggő toxicitásban szenvedő beteg 50%-os dóziscsökkentésben részesül. ha ismét 3. fokozatú kezeléssel kapcsolatos toxicitás lép fel, a beteget le kell vonni a vizsgálatból.
havonta 1 éven keresztül, vagy ha a kezelést a továbbiakban is folytatják a teljes kezelés alatti válasz miatt

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
progressziómentes túlélés
Időkeret: 6 hónap
a RANO kritériumok szerinti tumorméréseket rögzítjük
6 hónap

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
általános túlélés
Időkeret: 6 hónap
túlélés 6 hónap után
6 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2014. február 1.

Elsődleges befejezés (Várható)

2018. november 1.

A tanulmány befejezése (Várható)

2019. április 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2013. szeptember 15.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2013. szeptember 25.

Első közzététel (Becslés)

2013. szeptember 30.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)

2016. szeptember 13.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2016. szeptember 11.

Utolsó ellenőrzés

2015. október 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a DIPG

Klinikai vizsgálatok a MDV9300

3
Iratkozz fel