- ICH GCP
- USA klinikai vizsgálatok nyilvántartása
- Klinikai vizsgálat NCT01952769
Anti PD1 antitest diffúz belső pontine gliomában
Az MDV9300 (Pidilizumab) I/II. fázisú klinikai vizsgálata diffúz intrinsic Pontine gliomában
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
- Diffúz intrinsic pontine glioma A diffúz intrinsic pontine glioma (DIPG) a leghalálosabb gyermekkori rosszindulatú betegség. A gyermekeket általában 6-8 éves korukban diagnosztizálják, miután rövid neurológiai leromlást szenvedtek, gyakran koponya idegrendszeri diszfunkcióval, ataxiával és hosszú traktus-deficitekkel. A diagnózis MRI-n alapul, és biopsziára csak akkor van szükség, ha a képalkotó daganat jellemzői nem klasszikusak. A mai napig nincs gyógyító kezelés, függetlenül a múltban végzett több klinikai vizsgálattól. A diagnózist követően a gyermekek a tünetek enyhítését célzó sugárkezelésen vesznek részt, a betegség szinte elkerülhetetlen progressziója néhány hónappal később következik be. A teljes túlélés 9-12 hónap között mozog, és a szabály a betegség progressziója miatti halálozás (1)
- Relapszus, magas fokú glioma – felhalmozódásig zárva
- Immunterápia agydaganatokban Az immunrendszer rákban betöltött lehetséges szerepére vonatkozó adatokat először 2001-ben mutatták be, amikor Schreiber és Old kimutatták, hogy az interferon-γ által aktivált limfociták gátolják a spontán és karcinogén által kiváltott daganatok kialakulását immunhiányos egerekben (Shankaran et al. , 2001). A későbbi vizsgálatok előrehaladott rákos betegek tumorsejtjeiben fokozatosan csökkenő immunogenitást mutattak ki. Ezek és más adatok alapján olyan kísérleteket állítottak össze, amelyek az immunterápiát beépítették a visszaeső, magas fokú glióma kezelésébe. A korábbi kísérletek az aktív sejt alapú immunizálásra összpontosítottak, és megpróbálták bemutatni a betegek immunrendszerét a daganatukból származó specifikus antigénekkel, miközben különböző technikákat alkalmaztak az immunválasz fokozására. Ezek a vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak, de a betegspecifikus védőoltások előkészítésének szükségessége miatt alkalmazásukat csak nagyon speciális központokra korlátozták, és az eredményeket nehéz volt reprodukálni.(3)
- A PD-1 szerepe a rák immunterápiájában Az egyik mechanizmus, amelyen keresztül a tumorsejtek elkerülik az immundetektálást, a PD-1 gátló limfocita receptor aktiválása (programozott halál 1). A T-sejt-receptor alacsony fokú aktivációja – másodlagosan a hosszan tartó antigénexpozíció után (amint azt krónikus betegségben vagy a rosszindulatú sejtekkel szembeni elhúzódó expozícióban találjuk) – erősen aktiválja a PD-1-et. Aktiváció után a PD-1 apoptózis felé tereli a limfocitát, és csökkenti a citokintermelést. A PD-1/PD-1 ligand kölcsönhatás elősegíti az immunrendszer toleranciáját egy specifikus antigénnel szemben (4). A közelmúltban tanulmányok magas szintű PD-1 expresszióról számoltak be a tumort beszűrődő limfocitákban, és a PD-ligand erős expressziójáról több tumortípuson belül, beleértve a magas fokú gliomát is. Mindkét eredmény alátámasztja a PD1 szerepére vonatkozó adatokat a rák elleni védekezésben (5) .
- Anti PD-1: Biztonság és hatásosság humán vizsgálatokban Az elmúlt két évben felhalmozódtak az adatok az anti-PD-1 hatásosságáról és toxicitási profiljáról. Topalian és munkatársai 2012-ben jelentették be az antiPD-1-et értékelő nagy I. fázisú vizsgálat eredményét. előrehaladott rákos megbetegedések. A 296 részt vevő beteg 14%-ánál 3. vagy 4. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események jelentkeztek, és a legtöbbet ambuláns kezeléssel kezelték. Több betegnél tüdőgyulladást diagnosztizáltak. A legtöbbet megfigyelték vagy sikeresen kezelték szteroidokkal, de három beteg meghalt. 236 beteg közül, akiknél a válasz értékelhető volt, objektív választ (teljes vagy részleges választ) figyeltek meg a nem kissejtes tüdőrákos betegeknél – olyan rák, amelyről nem ismert, hogy immunreszponzív (18%), melanoma (28%), vagy vesesejtes rák (27%). A válaszok tartósak voltak; A 31 válasz közül 20 1 évig vagy tovább tartott (6). További vizsgálatok jobb toxicitási profilról számolnak be, hasonló hatékonysággal. Hamid és munkatársai 135 előrehaladott melanomában szenvedő beteg kimeneteléről számoltak be. A mellékhatások többnyire 1-2 fokozatúak voltak, a kezeléssel összefüggő mortalitás nélkül. Ezeknél a betegeknél a válaszarány 38% volt, és a legtöbb válasz legalább 7 hónapig tartott (7). A krónikus HCV-betegek anti-PD-1-ét értékelő vizsgálat hasonló biztonságos profilt tárt fel. A 66 betegből egy beteg (10 mg/kg) tünetmentes, 4-es fokozatú ALT-emelkedést tapasztalt, amely egybeesett a 4 log vírusterhelés csökkenésével. Hat betegnél enyhe-közepes intenzitású, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események jelentkeztek, köztük két esetben az autoimmun pajzsmirigygyulladásnak megfelelő hyperthyreosis (8).
Anti CTLA-4 és anti PD-1 aktivitás agydaganatokban A kemoterápiával és a célzott terápiákkal ellentétben mind az antiCTLA-4, mind az anti PD-1 a T-limfocitákat érinti, nem pedig magát a daganatot. A limfocita receptorokhoz való kötődés a központi idegrendszeren kívül is megtörténhet. A receptorukhoz való kötődést követően a reaktivált limfociták behatolnak az agyba és eljutnak a daganatba, így az antitesteknek nem kell átjutniuk a vér-agy gáton. Az antiCTLA-4 agyi aktivitására vonatkozó adatok az agyi metasztázisban szenvedő melanómás betegek retrospektív összefoglalójából nyerhetők le. Ezek a betegek általában nem vehetnek részt klinikai vizsgálatokban, rossz prognózisuk miatt. Margolin és munkatársai 5 betegnél részleges válaszadásról és 12 hétig stabil betegségről számoltak be 51 tünetmentes agyi melanoma metasztázisban szenvedő betegből további 4-nél. A szteroidkezelést igénylő, tüneti elváltozásban szenvedő betegek nem reagáltak. Di Giacomo 20 tünetmentes, metasztatikus melanoma elváltozásban szenvedő beteg közül 5 betegnél számolt be a betegség stabilizálásáról, további 5 esetben pedig csaknem teljes válaszreakcióról. Ezek az adatok alátámasztják azt a feltételezést, hogy ez a kezelési rend aktív az agyban.
Zeng és munkatársai a glioblasztómával beültetett egerek jobb túléléséről számoltak be sugárzást és PD-1 elleni oltást követően. A medián túlélés 25 nap volt a kontroll karon, 27 nap az anti-PD-1 antitestet kapó karon, 28 nap a sugárkezelést kapó karon, és 53 nap a sugárkezelést és anti-PD-1 terápiát kapó karon, ezek az adatok, valamint a tolerálhatóság a kezelés klinikai vizsgálatot igényel, amely értékeli ezt a kezelést ebben a rendkívül rossz prognózisú populációban (9).
- Az MDV9300 hatásmechanizmusa és a korai hatékonysági adatok
Az MDV9300 egyike azon humanizált anti-PD1 antitesteknek, amelyeket jelenleg több tumorban is vizsgálnak. Az MDV9300 egyszeri adagja áttétes melanómában, fibroszarkómában, tüdőkarcinómában vagy kolorektális adenokarcinómában szenvedő egereknek a tüdő- és/vagy májmetasztázisok jelentős csökkenéséhez vezetett, valamint meghosszabbította a túlélést. Az MDV9300 kombinációja rituximabbal, kemoterápiával és különböző típusú vakcinákkal szinergikusnak bizonyult.
Egy fázis I. vizsgálatban, amelyben 17 előrehaladott stádiumú hematológiai rosszindulatú daganatos betegségben (AML, CLL, non-Hodgkin limfóma, Hodgkin-kór és myeloma multiplex) szenvedő beteget vontak be, 5 betegnek elhúzódó stabil betegsége volt (átlagosan 60 hét), és egy follikuláris lymphomában szenvedő betegnél teljes volt a válasz. .
Egy II. fázisú vizsgálatot végeztek 72 DLBCL-ben szenvedő felnőtt betegen, autológ őssejt-transzplantációt követően; ebben a vizsgálatban az MDV9300-at 1,5 mg/ttkg dózisban adták be betegenként 3 ciklusban, 42 naponként (1., 43. és 85. kezelési nap). A PFS és az OS 18 hónappal a transzplantáció után 72%, illetve 85% volt. Ezek az értékek kedvezően hasonlítanak össze a korábbi hasonló kohorszokban kapott eredményekkel. Ezenkívül a vizsgálatba bevont 40, mérhető betegséggel rendelkező betegen belül az ORR 45% volt (30%CR, 15%PR).
Fázisú vizsgálatot végeztek 30 rituximab-érzékeny, 1-2. fokozatú follikuláris limfómában szenvedő felnőtt betegen, akik 1-4 korábbi terápia után kiújultak, mérhető betegséggel. Az MDV9300-at 3 mg/ttkg IV-ben adták be 4 hetente 12 infúzióig, a rituximabot pedig hetente 375 mg/m2 IV-es dózisban adták be 4 héten keresztül, 2 héttel az MDV9300 első infúziója után. A hatékonysági elemzésre alkalmas 29 beteg közül 19 esetében volt objektív válasz 66%-os ORR-re. CR-t 15-ben (52%), PR-t 4-ben (14%) figyeltek meg. Összesen 25 (86%) betegnél volt mérhető tumorregresszió. A 66%-os ORR és az 52%-os CR arány kedvezően hasonlít a korábban jelentett 40%-os ORR-hez és 11%-os CR-arányhoz az egyszeri szeres rituximab-újrakezelésnél relapszusos follikuláris limfómában. A válaszadásig eltelt idő mediánja 88 nap volt. Megjegyzendő, hogy a betegek 17%-a érte el a kezdeti választ az első kezeléstől számított 3 hónapnál hosszabb ideig. A medián PFS 19,6 hónap volt, és nem érte el a 19 reagáló vagy a 25 mérhető tumorregresszióval rendelkező beteg esetében.
H. a vizsgálat első részébe nyolc beteget vontak be. Összesen 73 MDV9300 ciklust (2-16 tartomány) alkalmaztak. A kezelést jól tolerálták, a kezelést követően (7 ciklus) a betegek 10%-a tapasztalt enyhe vagy közepes fáradtságot. Kilenc ciklust neutropenia (CTCEA 1-3 fokozat) követett. Egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak 500 sejt/mm3-nél kisebb neutropeniát. Az egyetlen másik 3. fokozatú nemkívánatos esemény az MDV9300 infúzió alatti átmeneti vérnyomás egyetlen esemény volt. A medián teljes túlélés 13 hónap (6-19 hónap) volt, az 1 éves túlélés 50%-a.
KÖVETKEZTETÉS: Az Anti PD1 kezelés jól tolerálható terápia, amely DIPG-ben is hatásos lehet.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Jerusalem, Izrael, 91120
- Hadassah Hebrew University Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Kor: 3-21
Diagnózis:
a. DIPG diagnosztizálása a következők alapján történik: i. A diagnózis felállítása előtt kevesebb mint 6 héttel kezdődő tünetek ii. A tünetek közé tartozik a következők közül egy vagy több: agyideg-deficit, kisagyi vagy hosszú traktus diszfunkció iii. Az MRI a híd > 70%-át beszűrődő elváltozást mutat ki
beteg állapota:
- karnofsky vagy lansky (gyermekeknek) skála 60 vagy több (lásd az I. függeléket)
- májfunkció: összbilirubin ≤ 2 ULN, ALT vagy AST ≤ 2,5 ULN (vagy < 5 májkárosodás esetén)
- neutrofilek ≥ 1,ooo/mm3, vérlemezkék ≥ 100 000/mm3, limfociták ≥1000
- A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN
- A várható élettartam legalább 4 hónap
Terhesség:
- Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél
- Hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása a kezelés teljes ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig férfiaknál és nőknél
- előzetes tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírva
Kizárási kritériumok:
- Súlyos bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (Grade > 2 NCI-CTCAE v.4.0)
- Bármilyen más súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi állapot (beleértve az aktív vérzést vagy a nem gyógyuló sebet)
- Terhes vagy szoptató nők
- Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, legfeljebb 10 nappal a vizsgálatba való belépés előtt
- Szteroid kezelés 3 mg-ot meghaladó dexametazon/m2 adagban*
- Korábbi HCV fertőzés
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
---|---|
Kísérleti: DIPG kezelése MDV9300-zal
diffúz pontine glioma kezelése MDV9300-zal sugárzás és alacsony dózisú ciklofoszfamid kombinációjával
|
A vizsgálat a következő módon történik:
Az első fázis (6 beteg) befejezése után 15 betegből álló csoport gyűlik össze. Ennek a kohorsznak a kezelési protokollja a következő lesz: A sugárkezelés befejezése után, és a kezelésből a 2-es és magasabb fokozatú nemkívánatos események felépülése után a betegek egyidejűleg kéthetente MDV9300-at és heti 200 mg/m2 ciklofoszfamidot kapnak.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
---|---|---|
kezeléssel összefüggő toxicitás
Időkeret: havonta 1 éven keresztül, vagy ha a kezelést a továbbiakban is folytatják a teljes kezelés alatti válasz miatt
|
A kezeléssel összefüggő toxicitást az NCI CTC 4.0-s verziója szerint a kezelés során rögzítjük.
a 3. fokozatú vagy annál magasabb, kezeléssel összefüggő toxicitásban szenvedő beteg 50%-os dóziscsökkentésben részesül.
ha ismét 3. fokozatú kezeléssel kapcsolatos toxicitás lép fel, a beteget le kell vonni a vizsgálatból.
|
havonta 1 éven keresztül, vagy ha a kezelést a továbbiakban is folytatják a teljes kezelés alatti válasz miatt
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
---|---|---|
progressziómentes túlélés
Időkeret: 6 hónap
|
a RANO kritériumok szerinti tumorméréseket rögzítjük
|
6 hónap
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
---|---|---|
általános túlélés
Időkeret: 6 hónap
|
túlélés 6 hónap után
|
6 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Neoplazmák, neuroepiteliális
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Agyi neoplazmák
- A központi idegrendszer daganatai
- Idegrendszeri neoplazmák
- Az agytörzs daganatai
- Infratentoriális neoplazmák
- Glioma
- Diffúz Intrinsic Pontine Glioma
- Antineoplasztikus szerek
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Pidilizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- antiPD1brainad2- HMO-CTIL
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a DIPG
-
University of CalgaryThe Hospital for Sick Children; CHU de Quebec-Universite Laval; McMaster University; University of Toronto és más munkatársakToborzásSugárzási toxicitás | Sugárterhelés | DIPG | Agydaganat, gyermekgyógyászati, visszatérő | Agydaganat, gyermekgyógyászat | Agydaganat, DIPGKanada
-
Pediatric Brain Tumor ConsortiumAktív, nem toborzóGlioblastoma Multiforme | Anaplasztikus asztrocitóma | Anaplasztikus oligodendroglioma | DIPG | Kiváló minőségű Astrocytoma NOS | CNS elsődleges daganat, NOS (rosszindulatú glióma)Egyesült Államok
-
Tata Memorial CentreToborzás
-
Y-mAbs TherapeuticsInvicro; Labcorp Corporation of America Holdings, IncVisszavont
-
University of California, San FranciscoTranslational Genomics Research InstituteBefejezveDiffúz belső pontine glioma (DIPG)Egyesült Államok
-
Chulalongkorn UniversityKing Chulalongkorn Memorial HospitalMég nincs toborzásDiffúz Intrinsic Pontine Glioma | DIPG agydaganatThaiföld
-
xCuresSonALAsense, Inc.ToborzásOnkológia | DIPG | DMGEgyesült Államok
-
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns...Solving Kids' CancerBefejezveDiffúz belső pontine glioma (DIPG)Egyesült Államok
-
University of MiamiToborzásGlioblastoma Multiforme | Anaplasztikus asztrocitóma | Oligodendroglioma | Diffúz Intrinsic Pontine Glioma | DIPG agydaganat | H3 K27M | Fibrilláris asztrocitómák | Diffúz belső agytörzsi gliomaEgyesült Államok
-
University of FloridaAccelerate Brain Cancer Cure; Lyla Nsouli FoundationAktív, nem toborzóAgytörzs glioma | Diffúz belső pontine glioma (DIPG)Egyesült Államok
Klinikai vizsgálatok a MDV9300
-
Medivation, Inc.VisszavontLimfóma, nagy B-sejtes, diffúz | Elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes limfóma | Átalakult indolens limfómaEgyesült Államok