Anti PD1 antistoff i diffust indre pontinsk gliom

1. Diffuse intrinsic pontine glioma Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) er den mest dødelige pediatriske maligne sykdommen. Barn diagnostiseres vanligvis i en alder av 6-8 år etter en kort historie med nevrologisk forverring med ofte en kombinasjon av kranialnervedysfunksjon, ataksi og langveissvikt. Diagnosen er MR-basert, og en biopsi er bare nødvendig når svulstfunksjoner på bildediagnostikk er ikke-klassiske. Per i dag er det ingen kurativ behandling uavhengig av flere kliniske studier gjort tidligere. Etter diagnose får barn strålebehandling med sikte på å lindre symptomer, med nesten uunngåelig sykdomsprogresjon som finner sted flere måneder senere. Total overlevelse varierer mellom 9-12 måneder og død på grunn av sykdomsprogresjon er regelen (1)
2. Residiv av høygradig gliom - lukket for påløp
3. Immunterapi i hjernesvulster Data vedrørende mulig rolle til immunsystemet i kreft ble først presentert i 2001 da Schreiber og Old demonstrerte at lymfocytter, aktivert av interferon-γ, hemmer utviklingen av spontane og karsinogeninduserte svulster hos immundefekte mus (Shankaran et al. , 2001). Senere studier viste progressivt avtagende immunogenisitet i tumorceller hos avanserte kreftpasienter. Basert på disse og andre data ble det konstruert forsøk som inkorporerte immunterapi i behandling av residiverende høygradig gliom. Tidligere forsøk sentrert på aktiv cellebasert immunisering som forsøkte å presentere pasientenes immunsystem med spesifikke antigener avledet fra deres svulst mens de brukte forskjellige teknikker for å forbedre immunresponsen. Disse studiene har vist positive resultater, men behovet for å forberede pasientspesifikk vaksinasjon begrenset bruken til høyt spesialiserte sentre, og resultatene var vanskelige å reprodusere.(3)
4. Rollen til PD-1 i kreftimmunterapi En av mekanismene som tumorceller unnslipper immundeteksjon gjennom, er aktivering av den hemmende lymfocyttreseptoren PD-1 (programmert død 1). Lavgradig aktivering av T-cellereseptoren - sekundært til langvarig antigeneksponering (som funnet ved kronisk sykdom eller langvarig eksponering for ondartede celler) - aktiverer PD-1 sterkt. Ved aktivering driver PD-1 lymfocytten mot apoptose og reduserer cytokinproduksjonen. PD-1/PD-1 ligandinteraksjon fremmer toleranse av immunsystemet til et spesifikt antigen (4). I det siste har studier rapportert høye nivåer av PD-1-ekspresjon i tumorinfiltrerende lymfocytter, og sterk ekspresjon av PD-ligand innenfor flere tumortyper inkludert høygradig gliom. Begge disse funnene støtter dataene angående rollen til PD1 i kreftimmunescape (5) .
5. Anti PD-1: Sikkerhet og effekt i studier på mennesker I løpet av de siste to årene har det samlet seg data angående effekt og toksisitetsprofil for anti PD-1. Topalian et.al rapporterte i 2012 resultatet av en stor fase I-studie som evaluerte antiPD-1 i avanserte kreftformer. Av 296 deltakende pasienter hadde 14 % grad 3 eller 4 legemiddelrelaterte bivirkninger, og de fleste ble behandlet på poliklinisk oppsett. Flere pasienter ble diagnostisert med pneumonitt. De fleste ble observert eller behandlet vellykket med steroider, men tre pasienter døde. Blant 236 pasienter som respons kunne evalueres hos, ble objektiv respons (komplett eller delvis respons) observert hos de med ikke-småcellet lungekreft – en kreft som ikke er kjent for å være immunresponsiv (18 %), melanom (28 %), eller nyrecellekreft (27 %). Svarene var holdbare; 20 av 31 svar varte i 1 år eller mer (6). Ytterligere studier rapporterer en bedre toksisitetsprofil med lignende effekt. Hamid et.al rapporterte utfall av 135 pasienter med avansert melanom. Bivirkningene var for det meste grad 1-2 uten behandlingsrelatert dødelighet. Responsraten blant disse pasientene var 38 % og de fleste responsene varte i minst 7 måneder (7). En studie som evaluerte anti-PD-1 hos kroniske HCV-pasienter avslørte lignende sikker profil. Én pasient av 66 (10 mg/kg) opplevde en asymptomatisk grad 4 ALT-økning sammenfallende med begynnelsen av en 4-log reduksjon av virusmengden. Seks pasienter viste immunrelaterte bivirkninger av mild til moderat intensitet, inkludert to tilfeller av hypertyreose i samsvar med autoimmun tyreoiditt (8).

6. Anti CTLA-4 og anti PD-1 aktivitet i hjernesvulster I motsetning til kjemoterapi eller målrettede terapier, påvirker både antiCTLA-4 og anti PD-1 T-lymfocytter i stedet for selve svulsten. Binding til lymfocyttreseptoren kan finne sted utenfor sentralnervesystemet. Etter binding til sin reseptor trenger de reaktiverte lymfocyttene inn i hjernen og kommer til svulsten, og antistoffene er derfor ikke nødvendig for å krysse blod-hjernebarrieren. Data vedrørende aktiviteten til antiCTLA-4 i hjernen kan hentes fra retrospektiv oppsummering av melanompasienter med hjernemetastaser. Disse pasientene er vanligvis ikke kvalifisert for kliniske studier på grunn av deres dystre prognose. Margolin e al rapporterte delvis respons hos 5 pasienter og stabil sykdom i 12 uker hos ytterligere 4 av 51 pasienter med asymptomatisk hjernemelanommetastase. Pasienter med symptomatiske lesjoner som krever steroidbehandling, responderte ikke. Di Giacomo rapporterte sykdomsstabilisering i 5 og nesten total respons hos ytterligere 5 pasienter av 20 pasienter med asymptomatiske metastatiske melanomlesjoner. Disse dataene gir prinsippbevis for antagelsen om at dette regimet er aktivt i hjernen.

   Zeng et al rapporterte forbedret overlevelse av glioblastomimplanterte mus etter stråling og anti PD-1. Median overlevelse var 25 dager i kontrollarmen, 27 dager i anti-PD-1 antistoffarmen, 28 dager i strålearmen og 53 dager i stråle- og anti-PD-1-terapiarmen, disse dataene sammen med tolerabilitet av behandling krever en klinisk studie som vurderer denne behandlingen i denne populasjonen med ekstremt dårlig prognose (9).

7. MDV9300 virkningsmekanisme og tidlige effektdata

MDV9300 er et av flere humaniserte anti-PD1-antistoffer som for tiden undersøkes i flere svulster. En enkeltdose av MDV9300 gitt til mus med metastatisk melanom, fibrosarkom, lungekarsinom eller kolorektalt adenokarsinom førte til signifikant reduksjon i lunge- og/eller levermetastaser sammen med forlenget overlevelse. Kombinasjon av MDV9300 med rituximab, kjemoterapi og ulike typer vaksiner har vist seg å være synergistisk.

I en fase I-studie med 17 pasienter med avansert stadium av hematologiske maligniteter (AML, CLL, Non-Hodgkin lymfom, Hodgkins sykdom og multippelt myelom) hadde 5 pasienter langvarig stabil sykdom (gjennomsnittlig 60 uker) og en pasient med follikulær lymfom hadde en fullstendig respons .

En fase II-studie ble utført på 72 voksne pasienter med DLBCL etter autolog stamcelletransplantasjon; i denne studien ble MDV9300 gitt i en dose på 1,5 mg/kg per pasient ved 3 sykluser per pasient hver 42. dag (behandlingsdag 1, 43 og 85). PFS og OS 18 måneder etter transplantasjon var henholdsvis 72 % og 85 %. Disse verdiene sammenligner gunstig med resultater oppnådd i tidligere lignende kohorter. I tillegg var ORR for de 40 pasientene som deltok i studien med målbar sykdom 45 % (30 % CR, 15 % PR).

En fase II-studie ble utført på 30 voksne pasienter med rituximab-sensitive, grad 1-2 follikulær lymfom som fikk tilbakefall etter 1-4 tidligere behandlinger med målbar sykdom. MDV9300 ble administrert med 3 mg/kg IV hver 4. uke for 12 infusjoner og rituximab ble administrert med 375 mg/m2 IV ukentlig i 4 uker med start 2 uker etter den første infusjonen av MDV9300. Av de 29 pasientene som var kvalifisert for effektanalyse, hadde 19 en objektiv respons for en ORR på 66 %. CR ble observert hos 15 (52 %) og PR hos 4 (14 %). Til sammen hadde 25 (86 %) pasienter målbar tumorregresjon. ORR på 66 % og CR-rate på 52 % sammenligner gunstig med den tidligere rapporterte ORR på 40 % og CR-rate på 11 % ved enkeltmiddel-rituximab-rebehandling ved residiverende follikulær lymfom. Median tid til svar var 88 dager. Merk at 17 % av pasientene oppnådde initial respons >3 måneder fra første behandling. Median PFS var 19,6 måneder, og ble ikke nådd for de 19 responderne eller de 25 pasientene med målbar tumorregresjon.

H. i den første delen av denne studien ble åtte pasienter registrert. Totalt 73 sykluser med MDV9300 (område 2-16) ble brukt. Behandlingen ble godt tolerert, med en mild til moderat tretthet opplevd av 10 % av pasientene etter behandling (7 sykluser). Ni sykluser ble fulgt av nøytropeni (CTCEA grad 1-3). Ingen pasienter ble diagnostisert med nøytropeni på mindre enn 500 celler/mm3. Den eneste andre grad 3-bivirkningen var en enkelt hendelse med forbigående blodtrykk under MDV9300-infusjon. Median total overlevelse var 13 måneder (6-19 måneder) med 50 % overlevelse etter 1 år.

KONKLUSJON: Anti PD1 behandling er en godt tolerert terapi med mulig aktivitet i DIPG.