Anti-PD1-antikropp vid diffust inre pontinskt gliom

1. Diffus intrinsic pontine gliom Diffuse intrinsic pontine gliom (DIPG) är den mest dödliga elakartade pediatriska sjukdomen. Barn diagnostiseras vanligen i åldern 6-8 år efter en kort historia av neurologisk försämring med ofta en kombination av kranialnervsdysfunktion, ataxi och långa luftvägsbrister. Diagnosen är MRT-baserad och en biopsi krävs endast när tumöregenskaper på bildbehandling är icke-klassiska. Från och med idag finns det ingen botande behandling oavsett flera kliniska prövningar som gjorts tidigare. Efter diagnos genomgår barn strålbehandling som syftar till att lindra symtom, med nästan oundviklig sjukdomsprogression som äger rum flera månader senare. Den totala överlevnaden varierar mellan 9-12 månader och dödsfall på grund av sjukdomsprogression är regeln (1)
2. Återfall av höggradigt gliom - stängt för ackumulering
3. Immunterapi vid hjärntumörer Data om immunsystemets möjliga roll vid cancer presenterades första gången 2001 när Schreiber och Old visade att lymfocyter, aktiverade av interferon-γ, hämmar utvecklingen av spontana och cancerframkallade tumörer hos immunbristande möss (Shankaran et al. 2001). Senare studier visade progressivt minskande immunogenicitet i tumörceller hos avancerade cancerpatienter. Baserat på dessa och andra data konstruerades försök med immunterapi i behandling av återfall av höggradigt gliom. Tidigare försök fokuserade på aktiv cellbaserad immunisering som försöker presentera patientens immunsystem med specifika antigener som härrör från deras tumör samtidigt som olika tekniker används för att förbättra immunsvaret. Dessa studier har visat positiva resultat men behovet av att förbereda patientspecifik vaccination begränsade deras användning till högspecialiserade centra och resultaten var svåra att återskapa.(3)
4. PD-1:s roll i cancerimmunterapi En av de mekanismer genom vilka tumörceller undkommer immundetektering är aktivering av den hämmande lymfocytreceptorn PD-1 (programmerad död 1). Låggradig aktivering av T-cellsreceptorn - sekundär till långvarig antigenexponering (som finns vid kronisk sjukdom eller långvarig exponering för maligna celler) - aktiverar starkt - PD-1. Vid aktivering driver PD-1 lymfocyten mot apoptos och minskar cytokinproduktionen. PD-1/PD-1-ligandinteraktion främjar immunsystemets tolerans mot ett specifikt antigen (4). På senare tid har studier rapporterat höga nivåer av PD-1-uttryck i tumörinfiltrerande lymfocyter och starkt uttryck av PD-ligand inom flera tumörtyper inklusive höggradigt gliom. Båda dessa fynd stöder data om PD1:s roll i cancerimmunescape (5) .
5. Anti PD-1: Säkerhet och effekt i humanstudier Under de senaste två åren har data ackumulerats angående effekt och toxicitetsprofil för anti PD-1. Topalian et.al rapporterade vid 2012 resultatet av en stor fas I-studie som utvärderade antiPD-1 i avancerade cancerformer. Av 296 deltagande patienter hade 14 % läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4, och de flesta behandlades i öppenvård. Flera patienter diagnostiserades med pneumonit. De flesta observerades eller behandlades framgångsrikt med steroider men tre patienter dog. Bland 236 patienter hos vilka svar kunde utvärderas, observerades objektiva svar (fullständiga eller partiella svar) hos de med icke-småcellig lungcancer - en cancer som inte är känd för att vara immunresponsiv (18%), melanom (28%), eller njurcellscancer (27%). Svaren var hållbara; 20 av 31 svar varade i 1 år eller mer (6). Ytterligare studier rapporterar en bättre toxicitetsprofil med liknande effekt. Hamid et.al rapporterade utfallet av 135 patienter med framskridet melanom. Biverkningar var oftast grad 1-2 utan behandlingsrelaterad dödlighet. Svarsfrekvensen bland dessa patienter var 38 % och de flesta svar varade i minst 7 månader (7). En studie som utvärderade anti PD-1 hos kroniska HCV-patienter visade en liknande säker profil. En patient av 66 (10 mg/kg) upplevde en asymtomatisk ALT-förhöjning grad 4 som sammanföll med början av en 4-log minskning av virusmängden. Sex patienter uppvisade immunrelaterade biverkningar av mild till måttlig intensitet, inklusive två fall av hypertyreos i överensstämmelse med autoimmun tyreoidit (8).

6. Anti CTLA-4 och anti PD-1 aktivitet i hjärntumörer Till skillnad från kemoterapi eller riktade terapier påverkar både antiCTLA-4 och anti PD-1 T-lymfocyter snarare än själva tumören. Bindning till lymfocytreceptorn kan ske utanför det centrala nervsystemet. Efter bindning till sin receptor penetrerar de reaktiverade lymfocyterna hjärnan och anländer till tumören, så antikropparna behöver inte passera blod-hjärnbarriären. Data om aktivitet av antiCTLA-4 i hjärnan kan hämtas från retrospektiv sammanfattning av melanompatienter med hjärnmetastaser. Dessa patienter är vanligtvis inte kvalificerade för kliniska prövningar på grund av deras dystra prognos. Margolin et al rapporterade partiellt svar hos 5 patienter och stabil sjukdom i 12 veckor hos ytterligare 4 av 51 patienter med asymtomatisk hjärnmelanommetastas. Patienter med symtomatiska lesioner som krävde steroidbehandling svarade inte. Di Giacomo rapporterade sjukdomsstabilisering i 5 och nästan totalt svar hos ytterligare 5 patienter av 20 patienter med asymtomatiska metastaserande melanomlesioner. Dessa data ger principbevis för antagandet att denna regim är aktiv i hjärnan.

   Zeng et al rapporterade förbättrad överlevnad för glioblastomimplanterade möss efter strålning och anti PD-1. Medianöverlevnaden var 25 dagar i kontrollarmen, 27 dagar i anti-PD-1-antikroppsarmen, 28 dagar i strålningsarmen och 53 dagar i strålnings- plus anti-PD-1-terapiarmen, dessa data tillsammans med tolerabilitet av behandling kräver en klinisk prövning som bedömer denna behandling i denna population med extremt dålig prognos (9).

7. MDV9300 verkningsmekanism och tidiga effektdata

MDV9300 är en av flera humaniserade anti-PD1-antikroppar som för närvarande undersöks i flera tumörer. En engångsdos av MDV9300 som gavs till möss med metastaserande melanom, fibrosarkom, lungkarcinom eller kolorektalt adenokarcinom ledde till signifikant minskning av lung- och/eller levermetastaser tillsammans med förlängd överlevnad. Kombination av MDV9300 med rituximab, kemoterapi och olika typer av vacciner har visat sig vara synergistiskt.

I en fas I-studie med 17 patienter med hematologiska maligniteter i framskridet stadium (AML, KLL, Non-Hodgkins lymfom, Hodgkins sjukdom och multipelt myelom) hade 5 patienter långvarig stabil sjukdom (i genomsnitt 60 veckor) och en patient med follikulärt lymfom hade ett fullständigt svar .

En fas II-studie genomfördes på 72 vuxna patienter med DLBCL efter autolog stamcellstransplantation; i denna studie gavs MDV9300 i en dos av 1,5 mg/kg per patient med 3 cykler per patient var 42:e dag (behandlingsdagar 1, 43 och 85). PFS och OS 18 månader efter transplantation var 72 % respektive 85 %. Dessa värden jämförs positivt med resultat som erhållits i tidigare liknande kohorter. Dessutom var ORR hos de 40 patienter som ingick i studien med mätbar sjukdom 45 % (30 % CR, 15 % PR).

En fas II-studie genomfördes på 30 vuxna patienter med rituximab-känsligt follikulärt lymfom grad 1-2 som återfallit efter 1-4 tidigare behandlingar med mätbar sjukdom. MDV9300 administrerades med 3 mg/kg IV var 4:e vecka för 12 infusioner och rituximab doserades med 375 mg/m2 IV varje vecka i 4 veckor med start 2 veckor efter den första infusionen av MDV9300. Av de 29 patienter som kvalificerade sig för effektanalys hade 19 ett objektivt svar för en ORR på 66 %. CR observerades hos 15 (52 %) och PR hos 4 (14 %). Sammanlagt hade 25 (86%) patienter mätbar tumörregression. ORR på 66 % och CR-frekvens på 52 % kan jämföras positivt med den tidigare rapporterade ORR på 40 % och CR-frekvens på 11 % vid återbehandling av rituximab med enstaka medel vid återfall av follikulärt lymfom. Mediantiden till svar var 88 dagar. Notera att 17 % av patienterna uppnådde initialt svar >3 månader från första behandlingen. Median-PFS var 19,6 månader och nåddes inte för de 19 som svarade eller de 25 patienterna med mätbar tumörregression.

H. i den första delen av denna studie inkluderades åtta patienter. Totalt 73 cykler av MDV9300 (intervall 2-16) applicerades. Behandlingen tolererades väl, med en mild till måttlig trötthet som upplevdes av 10 % av patienterna efter behandling (7 cykler). Nio cykler följdes av neutropeni (CTCEA grad 1-3). Ingen patient diagnostiserades med neutropeni på mindre än 500 celler/mm3. Den enda andra biverkningen av grad 3 var en enstaka händelse av övergående blodtryck under MDV9300-infusion. Medianöverlevnaden var 13 månader (6-19 månader) med 50 % överlevnad efter 1 år.

SLUTSATS: Anti PD1-behandling är en vältolererad terapi med möjlig aktivitet i DIPG.