Anticorpo anti PD1 nel glioma pontino intrinseco diffuso

1. Glioma pontino intrinseco diffuso Il glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) è la malattia maligna pediatrica più letale. I bambini vengono solitamente diagnosticati all'età di 6-8 anni dopo una breve storia di deterioramento neurologico con spesso una combinazione di disfunzione dei nervi cranici, atassia e deficit del tratto lungo. La diagnosi si basa sulla risonanza magnetica e la biopsia è necessaria solo quando le caratteristiche del tumore all'imaging non sono classiche. Ad oggi non esiste un trattamento curativo indipendentemente dai molteplici studi clinici condotti in passato. Dopo la diagnosi, i bambini vengono sottoposti a radioterapia con l'obiettivo di alleviare i sintomi, con una quasi inevitabile progressione della malattia che si verifica diversi mesi dopo. La sopravvivenza globale varia tra 9-12 mesi e la morte dovuta alla progressione della malattia è la regola (1)
2. Glioma recidivato di alto grado - chiuso per maturazione
3. Immunoterapia nei tumori cerebrali I dati riguardanti il ​​possibile ruolo del sistema immunitario nel cancro sono stati presentati per la prima volta nel 2001, quando Schreiber e Old hanno dimostrato che i linfociti, attivati ​​dall'interferone-γ, inibiscono lo sviluppo di tumori spontanei e cancerogeni in topi immunodeficienti (Shankaran et al. , 2001). Studi successivi hanno dimostrato una progressiva diminuzione dell'immunogenicità nelle cellule tumorali di pazienti affetti da cancro avanzato. Sulla base di questi e altri dati sono stati costruiti studi che incorporano l'immunoterapia nel trattamento del glioma recidivante di alto grado. Gli studi precedenti erano incentrati sull'immunizzazione basata su cellule attive che cercavano di presentare al sistema immunitario dei pazienti antigeni specifici derivati ​​dal loro tumore mentre utilizzavano tecniche diverse per migliorare la risposta immunitaria. Questi studi hanno mostrato risultati positivi, ma la necessità di preparare vaccinazioni specifiche per il paziente ne limitava l'uso a centri altamente specializzati e i risultati erano difficili da riprodurre.(3)
4. Il ruolo del PD-1 nell'immunoterapia del cancro Uno dei meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali sfuggono al rilevamento immunitario è l'attivazione del recettore linfocitario inibitorio PD-1 (morte programmata 1). Attivazione di basso grado del recettore delle cellule T secondaria all'esposizione prolungata all'antigene (come riscontrato nelle malattie croniche o nell'esposizione prolungata alle cellule maligne) - attiva fortemente il PD-1. Dopo l'attivazione, il PD-1 guida il linfocita verso l'apoptosi e riduce la produzione di citochine. L'interazione ligando PD-1/PD-1 promuove la tolleranza del sistema immunitario a uno specifico antigene (4). Ultimamente, gli studi hanno riportato alti livelli di espressione di PD-1 nei linfociti infiltranti il ​​tumore e una forte espressione di PD-ligando all'interno di più tipi di tumore, incluso il glioma di alto grado. Entrambi questi risultati supportano i dati riguardanti il ​​ruolo di PD1 nella fuga immunitaria del cancro (5) .
5. Anti PD-1: sicurezza ed efficacia negli studi sull'uomo Negli ultimi due anni si sono accumulati dati riguardanti l'efficacia e il profilo di tossicità dell'anti PD-1. tumori avanzati. Su 296 pazienti partecipanti, il 14% ha avuto eventi avversi correlati al farmaco di grado 3 o 4 e la maggior parte è stata trattata in regime ambulatoriale. A diversi pazienti è stata diagnosticata una polmonite. La maggior parte è stata osservata o trattata con successo con steroidi, ma tre pazienti sono deceduti. Tra i 236 pazienti in cui è stato possibile valutare la risposta, sono state osservate risposte obiettive (risposte complete o parziali) in quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule, un tumore non noto per essere immunoreattivo (18%), melanoma (28%) o cancro a cellule renali (27%). Le risposte erano durevoli; 20 risposte su 31 sono durate 1 anno o più (6). Ulteriori studi riportano un migliore profilo di tossicità con efficacia simile. Hamid et.al hanno riportato l'esito di 135 pazienti con melanoma avanzato. Gli effetti collaterali erano per lo più di grado 1-2 senza mortalità correlata al trattamento. Il tasso di risposta tra questi pazienti è stato del 38% e la maggior parte delle risposte è durata almeno 7 mesi (7). Uno studio che ha valutato l'anti PD-1 in un paziente con HCV cronico ha rivelato un profilo sicuro simile. Un paziente su 66 (10 mg/kg) ha manifestato un aumento asintomatico di ALT di grado 4 coincidente con l'inizio di una riduzione della carica virale di 4 log. Sei pazienti hanno mostrato eventi avversi immuno-correlati di intensità da lieve a moderata, inclusi due casi di ipertiroidismo coerenti con tiroidite autoimmune (8).

6. Attività anti CTLA-4 e anti PD-1 nei tumori cerebrali A differenza della chemioterapia o delle terapie mirate, sia l'antiCTLA-4 che l'anti PD-1 influenzano i linfociti T piuttosto che il tumore stesso. Il legame con il recettore dei linfociti può avvenire al di fuori del sistema nervoso centrale. Dopo essersi legati al loro recettore, i linfociti riattivati ​​penetrano nel cervello e arrivano al tumore, pertanto non è necessario che gli anticorpi attraversino la barriera ematoencefalica. I dati relativi all'attività dell'antiCTLA-4 all'interno del cervello possono essere recuperati dal riepilogo retrospettivo dei pazienti con melanoma con metastasi cerebrali. Questi pazienti di solito non sono idonei per gli studi clinici a causa della loro triste prognosi. Margolin e al hanno riportato una risposta parziale in 5 pazienti e malattia stabile per 12 settimane in altri 4 su 51 pazienti con metastasi di melanoma cerebrale asintomatico. I pazienti con lesioni sintomatiche che richiedevano terapia steroidea non hanno risposto. Di Giacomo ha riportato la stabilizzazione della malattia in 5 pazienti e una risposta quasi totale in altri 5 pazienti su 20 con lesioni da melanoma metastatico asintomatico. Questi dati forniscono una prova di principio all'ipotesi che questo regime sia attivo all'interno del cervello.

   Zeng et al hanno riportato una migliore sopravvivenza dei topi impiantati con glioblastoma dopo radiazioni e anti PD-1. La sopravvivenza mediana è stata di 25 giorni nel braccio di controllo, 27 giorni nel braccio anticorpo anti-PD-1, 28 giorni nel braccio radioterapia e 53 giorni nel braccio radioterapia più terapia anti-PD-1, questi dati insieme alla tollerabilità di il trattamento richiede uno studio clinico che valuti questo trattamento in questa popolazione con prognosi estremamente sfavorevole (9).

7. Meccanismo d'azione di MDV9300 e dati di efficacia precoce

MDV9300 è uno dei numerosi anticorpi anti PD1 umanizzati attualmente in fase di studio in più tumori. Una singola dose di MDV9300 somministrata a topi con melanoma metastatico, fibrosarcoma, carcinoma polmonare o adenocarcinoma colorettale ha portato a una significativa riduzione delle metastasi polmonari e/o epatiche insieme a una sopravvivenza prolungata. La combinazione di MDV9300 con rituximab, chemioterapia e diversi tipi di vaccini si è dimostrata sinergica.

In uno studio di fase I che ha arruolato 17 pazienti con neoplasie ematologiche in stadio avanzato (LMA, LLC, linfoma non-Hodgkin, morbo di Hodgkin e mieloma multiplo) 5 pazienti hanno avuto una malattia stabile prolungata (in media 60 settimane) e un paziente con linfoma follicolare ha avuto una risposta completa .

È stato condotto uno studio di fase II su 72 pazienti adulti con DLBCL dopo trapianto autologo di cellule staminali; in questo studio, MDV9300 è stato somministrato alla dose di 1,5 mg/kg per paziente a 3 cicli per paziente ogni 42 giorni (giorni di trattamento 1, 43 e 85). La PFS e l'OS 18 mesi dopo il trapianto erano rispettivamente del 72% e dell'85%. Questi valori si confrontano favorevolmente con i risultati ottenuti in precedenti coorti simili. Inoltre, l'ORR nei 40 pazienti arruolati nello studio con malattia misurabile era del 45% (30% CR, 15% PR).

È stato condotto uno studio di Fase II su 30 pazienti adulti affetti da linfoma follicolare di grado 1-2 sensibile a rituximab che hanno avuto una recidiva dopo 1-4 terapie precedenti con malattia misurabile. MDV9300 è stato somministrato a 3 mg/kg EV ogni 4 settimane per 12 infusioni e rituximab è stato somministrato a 375 mg/m2 EV settimanalmente per 4 settimane a partire da 2 settimane dopo la prima infusione di MDV9300. Dei 29 pazienti idonei per l'analisi di efficacia, 19 hanno avuto una risposta obiettiva per un'ORR del 66%. CR è stata osservata in 15 (52%) e PR in 4 (14%). Complessivamente, 25 (86%) pazienti hanno avuto una regressione tumorale misurabile. L'ORR del 66% e il tasso di CR del 52% si confrontano favorevolmente con l'ORR del 40% e il tasso di CR dell'11% riportati in precedenza con il rituximab in monoterapia nel linfoma follicolare recidivato. Il tempo mediano alla risposta è stato di 88 giorni. Da notare che il 17% dei pazienti ha ottenuto una risposta iniziale >3 mesi dal primo trattamento. La PFS mediana era di 19,6 mesi e non è stata raggiunta per i 19 responder o per i 25 pazienti con regressione tumorale misurabile.

H. nella prima parte di questo studio sono stati arruolati otto pazienti. Sono stati applicati un totale di 73 cicli di MDV9300 (range 2-16). Il trattamento è stato ben tollerato, con un affaticamento da lieve a moderato sperimentato dal 10% dei pazienti dopo il trattamento (7 cicli). Nove cicli sono stati seguiti da neutropenia (grado CTCEA 1-3). A nessun paziente è stata diagnosticata una neutropenia inferiore a 500 cellule/mm3. L'unico altro evento avverso di grado 3 è stato un singolo evento di pressione arteriosa transitoria durante l'infusione di MDV9300. La sopravvivenza globale mediana è stata di 13 mesi (6-19 mesi) con una sopravvivenza del 50% a 1 anno.

CONCLUSIONE: Il trattamento anti PD1 è una terapia ben tollerata con possibile attività in DIPG.