미만성 내재 교교 신경아교종에서의 항 PD1 항체

1. 미만성 내재 뇌교 신경교종 미만성 내재 뇌교 신경교종(DIPG)은 가장 치명적인 소아 악성 질환입니다. 어린이는 일반적으로 뇌신경 기능 장애, 운동 실조 및 장기 결손을 동반한 신경학적 퇴화의 짧은 병력 후 6-8세에 진단됩니다. 진단은 MRI 기반이며 이미징의 종양 특징이 고전적이지 않은 경우에만 생검이 필요합니다. 현재까지 과거에 수행된 여러 임상 시험에 관계없이 완치 치료법은 없습니다. 진단 후 어린이는 증상 완화를 목표로 하는 방사선 요법을 받으며, 거의 피할 수 없는 질병 진행은 몇 달 후에 발생합니다. 전체 생존기간은 9~12개월 사이이며 질병 진행으로 인한 사망이 원칙(1)
2. 재발된 고급 신경아교종 - 발생 마감
3. 뇌종양의 면역 요법 암에서 면역 체계의 가능한 역할에 관한 데이터는 2001년에 Schreiber와 Old가 인터페론-γ에 의해 활성화된 림프구가 면역 결핍 마우스에서 자발적 및 발암 유발 종양의 발달을 억제한다는 것을 입증했을 때 처음 제시되었습니다(Shankaran et al. , 2001). 이후 연구에서는 진행성 암 환자의 종양 세포에서 면역원성이 점진적으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 재발된 고등급 신경아교종의 치료에 면역요법을 통합한 이들 및 기타 데이터 시험을 기반으로 구성되었습니다. 과거 시험은 면역 반응을 향상시키기 위해 다른 기술을 사용하면서 환자의 면역 체계에 종양에서 파생된 특정 항원을 제시하려는 활성 세포 기반 면역에 중점을 두었습니다. 이러한 연구는 긍정적인 결과를 보여주었지만 환자별 백신 접종을 준비해야 할 필요성으로 인해 고도로 전문화된 센터에서만 사용할 수 있었고 결과를 재현하기 어려웠습니다.(3)
4. 암 면역 요법에서 PD-1의 역할 종양 세포가 면역 탐지를 피하는 메커니즘 중 하나는 억제성 림프구 수용체 PD-1(프로그램된 사멸 1)의 활성화입니다. T 세포 수용체의 저등급 활성화 - 장기간 항원 노출(만성 질환 또는 악성 세포에 대한 장기간 노출에서 발견됨)에 이차적 - 강력하게 활성화 - PD-1. 활성화되면 PD-1은 림프구를 세포사멸로 유도하고 사이토카인 생성을 감소시킵니다. PD-1/PD-1 리간드 상호작용은 특정 항원에 대한 면역 체계의 내성을 촉진합니다(4). 최근 연구에서는 종양 침윤 림프구에서 높은 수준의 PD-1 발현과 고급 신경아교종을 포함한 여러 종양 유형 내에서 PD-리간드의 강력한 발현을 보고했습니다. 이 두 가지 발견은 암 면역 탈출에서 PD1의 역할에 관한 데이터를 뒷받침합니다(5) .
5. 항 PD-1: 인간 연구에서의 안전성 및 효능 지난 2년 동안 항 PD-1의 효능 및 독성 프로필에 관한 데이터가 축적되었습니다. Topalian 등은 2012년에 진행된 암. 296명의 참여 환자 중 14%가 3등급 또는 4등급 약물 관련 이상 반응을 보였고 대부분 외래 치료를 받았습니다. 여러 환자가 폐렴으로 진단되었습니다. 대부분은 스테로이드로 관찰되거나 성공적으로 치료되었지만 3명의 환자가 사망했습니다. 반응을 평가할 수 있는 236명의 환자 중 객관적 반응(완전 또는 부분 반응)은 비소세포폐암(면역반응이 없는 것으로 알려진 암(18%), 흑색종(28%), 또는 신세포암(27%). 응답은 내구성이 있었습니다. 31개의 응답 중 20개가 1년 이상 지속되었습니다(6). 추가 연구에서는 유사한 효능을 가진 더 나은 독성 프로필을 보고합니다. Hamid 등은 진행성 흑색종 환자 135명의 결과를 보고했습니다. 부작용은 치료와 관련된 사망률 없이 대부분 1-2등급이었습니다. 이 환자들의 반응률은 38%였으며 대부분의 반응은 최소 7개월 동안 지속되었습니다(7). 만성 HCV 환자에서 항 PD-1을 평가하는 연구에서 비슷한 안전성 프로파일이 나타났습니다. 66명 중 1명의 환자(10mg/kg)는 4-로그 바이러스 부하 감소의 시작과 동시에 무증상 4등급 ALT 상승을 경험했습니다. 6명의 환자는 자가면역 갑상선염과 일치하는 2명의 갑상선기능항진증 사례를 포함하여 경증에서 중등도의 면역 관련 이상반응을 보였습니다(8).

6. 뇌종양에서의 항 CTLA-4 및 항 PD-1 활성 화학 요법 또는 표적 요법과 달리 항 CTLA-4 및 항 PD-1은 모두 종양 자체보다는 T 림프구에 영향을 미칩니다. 림프구 수용체에 대한 결합은 중추신경계 외부에서 일어날 수 있습니다. 수용체에 결합한 후 재활성화된 림프구는 뇌를 통과하여 종양에 도달하므로 항체는 혈액 뇌 장벽을 통과할 필요가 없습니다. 뇌 내 항CTLA-4 활성에 관한 데이터는 뇌 전이가 있는 흑색종 환자의 후향적 요약에서 검색할 수 있습니다. 이 환자들은 일반적으로 암울한 예후로 인해 임상 시험에 부적격합니다. Margolin 등은 무증상 뇌 흑색종 전이 환자 51명 중 4명에서 5명의 환자에서 부분 반응을 보였고 12주 동안 안정적인 질병을 보고했습니다. 스테로이드 요법이 필요한 증상이 있는 병변이 있는 환자는 반응하지 않았습니다. Di Giacomo는 무증상 전이성 흑색종 병변이 있는 20명의 환자 중 5명의 환자에서 질병 안정화를 보고했고 또 다른 5명의 환자에서 거의 완전한 반응을 보였습니다. 이러한 데이터는 이 요법이 뇌 내에서 활성화된다는 가정에 대한 원리 증명을 제공합니다.

   Zeng 등은 방사선 및 항 PD-1 후 교모세포종이 이식된 마우스의 생존율이 개선되었다고 보고했습니다. 평균 생존 기간은 대조군에서 25일, 항PD-1 항체군에서 27일, 방사선 치료군에서 28일, 방사선 + 항PD-1 요법 치료군에서 53일이었습니다. 치료는 예후가 극히 불량한 이 집단에서 이 치료를 평가하는 임상 시험을 요구합니다(9).

7. MDV9300 작용 메커니즘 및 초기 효능 데이터

MDV9300은 현재 여러 종양에서 조사 중인 여러 인간화 항 PD1 항체 중 하나입니다. 전이성 흑색종, 섬유육종, 폐암종 또는 결장직장 선암종이 있는 마우스에게 MDV9300을 1회 투여한 결과 폐 및/또는 간 전이가 현저히 감소하고 생존 기간이 연장되었습니다. MDV9300과 리툭시맙, 화학요법 및 다양한 유형의 백신의 조합은 시너지 효과가 있는 것으로 입증되었습니다.

진행성 혈액 악성종양(AML, CLL, 비호지킨 림프종, 호지킨병 및 다발성 골수종) 환자 17명을 등록한 1상 연구에서 5명의 환자는 안정적인 질병(평균 60주)이 지속되었고 여포성 림프종 환자 1명은 완전 반응을 보였습니다. .

자가 줄기 세포 이식 후 DLBCL이 있는 성인 환자 72명을 대상으로 2상 연구를 수행했습니다. 이 연구에서 MDV9300은 환자당 1.5mg/kg의 용량으로 환자당 3주기로 42일마다(치료 1일, 43일 및 85일) 제공되었습니다. 이식 18개월 후 PFS와 OS는 각각 72%와 85%였다. 이 값은 이전의 유사한 코호트에서 얻은 결과와 유리하게 비교됩니다. 또한, 측정 가능한 질병이 있는 연구에 등록한 40명의 환자 내의 ORR은 45%(30%CR, 15%PR)였습니다.

2상 연구는 측정 가능한 질병으로 1-4회의 이전 치료 후에 재발한 리툭시맙 민감성 1-2등급 여포성 림프종을 가진 30명의 성인 환자에서 수행되었습니다. MDV9300은 12회 주입 동안 4주마다 3 mg/kg IV로 투여되었고 리툭시맙은 MDV9300의 첫 주입 2주 후부터 4주 동안 매주 375 mg/m2 IV로 투여되었습니다. 효능 분석에 적합한 29명의 환자 중 19명이 ORR 66%에 대해 객관적인 반응을 보였다. CR은 15명(52%)에서, PR은 4명(14%)에서 관찰되었다. 전체적으로 25명(86%)의 환자가 측정 가능한 종양 퇴행을 보였습니다. 66%의 ORR 및 52%의 CR율은 재발성 여포성 림프종에서 단일 제제 리툭시맙 재치료에 대해 이전에 보고된 40%의 ORR 및 11%의 CR율과 유리하게 비교됩니다. 응답까지의 평균 시간은 88일이었습니다. 주목할 점은 환자의 17%가 첫 치료 후 3개월 이상 초기 반응을 달성했다는 것입니다. PFS 중앙값은 19.6개월이었으며 19명의 응답자 또는 측정 가능한 종양 퇴행 환자 25명의 경우 도달하지 못했습니다.

H. 이 연구의 첫 번째 부분에서 8명의 환자가 등록되었습니다. 총 73주기의 MDV9300(범위 2-16)이 적용되었습니다. 치료는 내약성이 좋았고, 치료(7주기) 후 환자의 10%가 경증에서 중등도의 피로를 경험했습니다. 9주기 후에 호중구 감소증(CTCEA 등급 1-3)이 뒤따랐습니다. 500 세포/mm3 미만의 호중구 감소증으로 진단된 환자는 없었습니다. 유일한 다른 3등급 부작용은 MDV9300 주입 중 일시적인 혈압의 단일 사례였습니다. 전체 생존 중앙값은 13개월(6-19개월)이었으며 1년 생존율은 50%였습니다.

결론: Anti PD1 치료는 DIPG에서 가능한 활성을 가진 내약성이 좋은 치료법입니다.