Anticorps anti PD1 dans le gliome pontin intrinsèque diffus

1. Gliome pontique intrinsèque diffus Le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) est la maladie maligne pédiatrique la plus mortelle. Les enfants sont généralement diagnostiqués à l'âge de 6 à 8 ans après une courte histoire de détérioration neurologique avec souvent une combinaison de dysfonctionnement des nerfs crâniens, d'ataxie et de déficits des voies longues. Le diagnostic repose sur l'IRM et une biopsie n'est nécessaire que lorsque les caractéristiques tumorales à l'imagerie ne sont pas classiques. À ce jour, il n'existe aucun traitement curatif, indépendamment des multiples essais cliniques effectués dans le passé. Après le diagnostic, les enfants subissent une radiothérapie visant à atténuer les symptômes, la progression presque inévitable de la maladie se produisant plusieurs mois plus tard. La survie globale varie entre 9 et 12 mois et le décès dû à la progression de la maladie est la règle (1)
2. Gliome de haut grade récidivant - fermé à la régularisation
3. Immunothérapie dans les tumeurs cérébrales Les données concernant le rôle possible du système immunitaire dans le cancer ont été présentées pour la première fois en 2001 lorsque Schreiber et Old ont démontré que les lymphocytes, activés par l'interféron-γ, inhibent le développement de tumeurs spontanées et induites par des carcinogènes chez des souris immunodéficientes (Shankaran et al , 2001). Des études ultérieures ont démontré une diminution progressive de l'immunogénicité dans les cellules tumorales de patients atteints d'un cancer avancé. Sur la base de ces données et d'autres essais incorporant l'immunothérapie dans le traitement du gliome de haut grade en rechute ont été construits. Les essais antérieurs étaient centrés sur l'immunisation à base de cellules actives essayant de présenter au système immunitaire des patients des antigènes spécifiques dérivés de leur tumeur tout en utilisant différentes techniques pour améliorer la réponse immunitaire. Ces études ont montré des résultats positifs mais la nécessité de préparer une vaccination spécifique aux patients limitait leur utilisation à des centres hautement spécialisés et les résultats étaient difficilement reproductibles.(3)
4. Le rôle de PD-1 dans l'immunothérapie du cancer L'un des mécanismes par lesquels les cellules tumorales échappent à la détection immunitaire est l'activation du récepteur lymphocytaire inhibiteur PD-1 (mort programmée 1). L'activation de bas grade du récepteur des lymphocytes T - secondaire à une exposition prolongée à l'antigène (comme dans les maladies chroniques ou une exposition prolongée à des cellules malignes) - active fortement - PD-1. Lors de l'activation, PD-1 conduit le lymphocyte vers l'apoptose et réduit la production de cytokines. L'interaction ligand PD-1/PD-1 favorise la tolérance du système immunitaire à un antigène spécifique (4). Dernièrement, des études ont rapporté des niveaux élevés d'expression de PD-1 dans les lymphocytes infiltrant la tumeur et une forte expression de PD-ligand dans plusieurs types de tumeurs, y compris le gliome de haut grade. Ces deux résultats étayent les données concernant le rôle de PD1 dans l'évasion immunitaire du cancer (5) .
5. Anti PD-1 : Innocuité et efficacité dans les études sur l'homme Au cours des deux dernières années, les données se sont accumulées concernant l'efficacité et le profil de toxicité de l'anti PD-1. Topalian et.al ont rapporté en 2012 les résultats d'une vaste étude de phase I évaluant cancers avancés. Sur 296 patients participants, 14 % ont présenté des événements indésirables liés au médicament de grade 3 ou 4, la plupart étant traités en ambulatoire. Plusieurs patients ont été diagnostiqués avec une pneumonie. La plupart ont été observés ou traités avec succès avec des stéroïdes, mais trois patients sont décédés. Parmi 236 patients chez qui la réponse a pu être évaluée, des réponses objectives (réponses complètes ou partielles) ont été observées chez ceux atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules - un cancer non connu pour être immunoréactif (18 %), un mélanome (28 %), ou cancer des cellules rénales (27 %). Les réponses étaient durables; 20 des 31 réponses ont duré 1 an ou plus (6). D'autres études rapportent un meilleur profil de toxicité avec une efficacité similaire. Hamid et.al ont rapporté les résultats de 135 patients atteints de mélanome avancé. Les effets secondaires étaient principalement de grade 1-2 sans mortalité liée au traitement. Le taux de réponse parmi ces patients était de 38 % et la plupart des réponses ont duré au moins 7 mois (7). Une étude évaluant l'anti PD-1 chez un patient VHC chronique a révélé un profil de sécurité similaire. Un patient sur 66 (10 mg/kg) a présenté une élévation asymptomatique des ALAT de grade 4 coïncidant avec le début d'une réduction de la charge virale de 4 log. Six patients ont présenté des effets indésirables liés au système immunitaire d'intensité légère à modérée, dont deux cas d'hyperthyroïdie compatibles avec une thyroïdite auto-immune (8).

6. Activité anti CTLA-4 et anti PD-1 dans les tumeurs cérébrales Contrairement à la chimiothérapie ou aux thérapies ciblées, les antiCTLA-4 et les anti PD-1 affectent les lymphocytes T plutôt que la tumeur elle-même. La liaison au récepteur lymphocytaire peut avoir lieu en dehors du système nerveux central. Après la liaison à leur récepteur, les lymphocytes réactivés pénètrent dans le cerveau et arrivent à la tumeur, les anticorps n'ont donc pas besoin de traverser la barrière hémato-encéphalique. Les données concernant l'activité de l'antiCTLA-4 dans le cerveau peuvent être extraites d'un résumé rétrospectif de patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales. Ces patients ne sont généralement pas éligibles aux essais cliniques en raison de leur sombre pronostic. Margolin et al ont signalé une réponse partielle chez 5 patients et une maladie stable pendant 12 semaines chez 4 autres patients sur 51 présentant des métastases asymptomatiques de mélanome cérébral. Les patients présentant des lésions symptomatiques nécessitant une corticothérapie n'ont pas répondu. Di Giacomo a signalé une stabilisation de la maladie chez 5 et une réponse quasi totale chez 5 autres patients sur 20 patients présentant des lésions de mélanome métastatique asymptomatique. Ces données fournissent une preuve de principe à l'hypothèse que ce régime est actif dans le cerveau.

   Zeng et al ont rapporté une amélioration de la survie des souris implantées dans un glioblastome après un rayonnement et un anti PD-1. La survie médiane était de 25 jours dans le bras contrôle, de 27 jours dans le bras anticorps anti-PD-1, de 28 jours dans le bras radiothérapie et de 53 jours dans le bras radiothérapie plus thérapie anti-PD-1, ces données ainsi que la tolérabilité de demande un essai clinique évaluant ce traitement dans cette population au pronostic extrêmement sombre (9).

7. Mécanisme d'action du MDV9300 et premières données d'efficacité

MDV9300 est l'un des nombreux anticorps anti-PD1 humanisés actuellement à l'étude dans de multiples tumeurs. Une dose unique de MDV9300 administrée à des souris atteintes d'un mélanome métastatique, d'un fibrosarcome, d'un carcinome pulmonaire ou d'un adénocarcinome colorectal a entraîné une réduction significative des métastases pulmonaires et/ou hépatiques ainsi qu'une survie prolongée. L'association du MDV9300 avec le rituximab, la chimiothérapie et différents types de vaccins s'est avérée synergique.

Dans une étude de phase I portant sur 17 patients atteints d'hémopathies malignes à un stade avancé (LAM, LLC, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin et myélome multiple), 5 patients présentaient une maladie stable prolongée (moyenne de 60 semaines) et un patient atteint d'un lymphome folliculaire présentait une réponse complète. .

Une étude de phase II a été menée chez 72 patients adultes atteints de DLBCL suite à une greffe de cellules souches autologues ; dans cette étude, le MDV9300 a été administré à une dose de 1,5 mg/kg par patient à raison de 3 cycles par patient tous les 42 jours (jours de traitement 1, 43 et 85). La SSP et la SG 18 mois après la greffe étaient de 72 % et 85 %, respectivement. Ces valeurs se comparent favorablement aux résultats obtenus dans les cohortes similaires précédentes. De plus, le TRG parmi les 40 patients inscrits à l'étude avec une maladie mesurable était de 45 % (30 % de RC, 15 % de RP).

Une étude de phase II a été menée chez 30 patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire de grade 1-2 sensible au rituximab qui ont rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs avec une maladie mesurable. Le MDV9300 a été administré à 3 mg/kg IV toutes les 4 semaines pendant 12 perfusions et le rituximab a été dosé à 375 mg/m2 IV par semaine pendant 4 semaines en commençant 2 semaines après la première perfusion de MDV9300. Sur les 29 patients éligibles pour l'analyse d'efficacité, 19 ont eu une réponse objective pour un TRG de 66 %. Une RC a été observée chez 15 (52 %) et une RP chez 4 (14 %). Au total, 25 (86%) patients avaient une régression mesurable de la tumeur. L'ORR de 66 % et le taux de RC de 52 % se comparent favorablement à l'ORR de 40 % et au taux de RC de 11 % rapportés précédemment avec le retraitement par rituximab en monothérapie dans le lymphome folliculaire récidivant. Le délai médian de réponse était de 88 jours. Il convient de noter que 17 % des patients ont obtenu une réponse initiale > 3 mois après le premier traitement. La SSP médiane était de 19,6 mois et n'a pas été atteinte pour les 19 répondeurs ou les 25 patients avec une régression tumorale mesurable.

H. dans la première partie de cette étude, huit patients ont été recrutés. Un total de 73 cycles de MDV9300 (gamme 2-16) ont été appliqués. Le traitement a été bien toléré, avec une fatigue légère à modérée ressentie par 10 % des patients après le traitement (7 cycles). Neuf cycles ont été suivis d'une neutropénie (grade CTCEA 1-3). Aucun patient n'a été diagnostiqué avec une neutropénie inférieure à 500 cellules/mm3. Le seul autre événement indésirable de grade 3 était un événement unique de pression artérielle transitoire pendant la perfusion de MDV9300. La médiane de survie globale était de 13 mois (6-19 mois) avec 50 % de survie à 1 an.

CONCLUSION : Le traitement anti-PD1 est une thérapie bien tolérée avec une activité possible dans le DIPG.